Риск развития рака шейки матки увеличивается в результате использования комбинированных оральных контрацептивов


Жіночий лікар №1 2009, стр.29

Комбинированные оральные контрацептивы (КОК) рассматриваются Международным Агентством по Изучению Рака в качестве одной из причин развития рака шейки матки (РШМ). Рабочая Группа по Эпидемиологических Исследованиях Рака Шейки Матки провела систематический анализ исследований, проведенных в разных странах мира. Цель анализа - изучение взаимосвязи между развитием РШМ и использованием гормональных контрацептивов.

Методы и ход исследования

Для анализа выбирались эпидемиологические исследования, где в качестве результата рассматривалось развитие инвазивного РШМ или внутриэпителиальной неоплазии шейки матки 3 степени дифференциации (CIN3)/карциномы in situ (Cis), а также имели место данные о длительности использования гормональных контрацептивов. В качестве контроля рассматривались данные о пациентках без РШМ.

Отобраны исследования типа «случай-контроль», которые включают не менее 100 случаев инвазивного РШМ или не менее 200 наблюдений CIN3/Cis, а также когортные (проспективные) исследования с описанием не менее 30 наблюдений РШМ.

Учитывались социально-экономические факторы, курение, репродуктивный анамнез, возраст начала половой жизни и количество половых партнеров, использование гормональной контрацепции, результаты скрининговых цитологических обследований, данные об обследовании на вирус папилломы человека (ВПЧ), если таковое проводилось.

На основании информации, полученной от авторов исследований, гормональные контрацептивы разделялись на оральные или для инъекционного применения, а в дальнейшем - как эстроген-гестагенные или только гестагенные. В части публикаций использовался термин «оральные контрацептивы» независимо от химического состава препарата. В двух центрах зарегистрирована информация только об использовании гормональной контрацепции. Подобные ситуации расценивались как использование КОК.

Для описания патологического процесса использовались гистологические критерии ВОЗ.

В анализ включались пациентки в возрасте от 16 до 89 лет. Были исключены данные о 27 женщинах основной и 2324 контрольной группы, которые не жили половой жизнью (вызывало сомнение наличие шеечной инфекции ВПЧ), а также о 518 ВИЧ-инфицированных пациентках. В исследованиях выявлялись разные типы ВПЧ, но у всех выявлены онкогенные типы 16 и 18.

Результаты

В анализ включены данные 24 публикаций, в том числе результаты трех международных многоцентровых исследований. Наблюдения проводились в 26 странах мира, причем около половины - в развивающихся странах. Методология отдельных работ и результаты исследований характеризовались достаточной однородностью, за исключением публикаций, где временной интервал от последнего приема КОК составлял 10 и более лет. Обобщенные данные о 16573 пациентках - 11170 с инвазивным РШМ и 5403 с CIN3/Cis. В качестве контрольной группы представлены данные о 35509 пациентках без РШМ. Средний возраст установления диагноза составил 45 лет для инвазивного РШМ и 35 лет для CIN3/Cis. За исключением 649 наблюдений была получена информация о гистологической структуре РШМ, при этом в 85% случаев имел место плоскоклеточный рак, а в 14% - аденокарцинома шейки матки.

КОК принимали 3553 (32%) пациентки с инвазивным РШМ, 3022 (57%) - с CIN3/Cis и только 11836 (34%) пациенток контрольной группы. На момент проведения исследований или в течение не менее 5 лет жизни КОК использовали соответственно 33% и 61% пациенток с инвазивным РШМ, 45% и 62% - с CIN3/Cis и 32% и 53% женщин контрольной группы. В среднем пациентки с РШМ, CIN3/Cis принимали КОК в течение 7 лет против 6 лет в контрольной группе. Последний раз КОК принимали 7 лет тому назад пациентки с инвазивным РШМ, 6 лет - с CIN3/Cis, и 8 лет - женщины контрольной группы. Средний возраст начала использования КОК для данных трех групп составил соответственно 24, 21 и 23 года. Меньше КОК использовались в развивающихся странах - 22% женщин контрольной группы, против 49% экономически развитых стран.

В контрольной группе КОК наиболее часто принимали женщины, которые: минимум однократно проходили цитологический скрининг, имеют большее количество половых партнеров, начали половую жизнь в более молодом возрасте, имеют несколько родов в анамнезе, курят,  в том числе на момент обследования, имеют высший образовательный уровень.

Использование КОК, а также их применение в течение не менее 5-ти лет, не сопровождалось достоверным увеличением риска инфекции высокоопасными типами ВПЧ: отношение рисков (ОР) - соответственно 1,19 (95% доверительный интервал [ДИ] - 0,92-1,52; р=0,2) и 1,21 (95% ДИ - 0,89-1,63; р=0,2). Риск инвазивного РШМ достоверно увеличивался при использовании КОК в течение 5 и более лет (ОР=1,20) и значительно усиливался при использовании КОК в течение не менее 10 лет (ОР=1,56; р<0,0001). Также, наибольший риск развития РШМ отмечен для пациенток, принимающих КОК на момент обследования (ОР=1,65), который достоверно снижался по мере увеличения временного интервала после последнего приема препаратов (ОР=0,83 для временного интервала 15 и более лет с момента последнего приема КОК; р<0,0001). Использование КОК на протяжении менее 5 лет не сопровождалось увеличением риска развития инвазивного РШМ независимо от временного интервала с момента последнего использования препаратов. Непрерывный прием КОК более 5 лет сочетался с двукратным увеличением риска развития РШМ (ОР=1,90; 95% ДИ - 1,69-2,13). В то же время при приеме КОК в течение больше 5 лет риск РШМ достоверно снижался через 10 лет после прекращения использования препаратов (ОР=0,94; р<0,0001). Непрерывный прием КОК связан с ежегодным увеличением риска развития РШМ (ОР=1,07; 95% ДИ - 1,05-1,08), что пропорционально отображает увеличение риска в случае использования препаратов на протяжении 5 лет (ОР=1,38; 95% ДИ - 1,30-1,46).

С учетом поправок непрерывный прием КОК также сопровождался ежегодным увеличением риска развития РШМ (ОР=1,06; 95 % ДИ - 1,05-1,08), причем основное влияние имели возраст на момент начала половой жизни и количество половых партнеров.  В отношении приема КОК и развития CIN3/Cis выявлена зависимость, аналогичная для инвазивного РШМ.
В 13 исследованиях были отображены данные об инфицировании ВПЧ. В 4 исследованиях при инвазивном РШМ ВПЧ выявлен в 2194 с 2487 (88%) пациенток основной и в 1225 с 5561 (25%) женщин контрольной группы. При анализе данных о ВПЧ-инфицированных пациенток выявлены аналогичные взаимосвязи между приемом КОК и развитием инвазивного РШМ, но распространенность Cis была незначительно повышена.

Вследствие малого количества наблюдений не проводился анализ взаимосвязи РШМ с использованием оральных гестагенсодержащих контрацептивов.

Данные об использовании инъекционных гестагенных контрацептивов отображены в отношении 8028 пациенток основной группы, из которых 617 (8%) использовали данные препараты (в том числе 453 [8%] из 5887 пациенток с инвазивным РШМ), а также данные о 22756 женщинах контрольной группы, из которых 1341 (6%) использовали инъекционные формы. Средняя длительность использования инъекционной гестагенной контрацепции составила 5 лет, а временной интервал с момента последнего использования 2,5 года как для инвазивного РШМ, так и для Cis. Использование данного метода на протяжении 5 и более лет сочеталось с небольшим увеличением риска развития РШМ (ОР=1,22; 95% ДИ - 1,01-1,46), но не зависело от временного интервала с момента последнего использования контрацептивов.

Использование КОК в течение 10 лет после достижения 20-летнего возраста способствует увеличению совокупной частоты РШМ в возрасте 50 лет с 7,3 до 8,3 на 1 000 для развивающихся стран и с 3,8 до 4,5 на 1 000 в экономически развитых странах.

Выводы

В исследовании подтверждено наличие прямой взаимосвязи между использованием КОК, в том числе в анамнезе, и развитием инвазивного РШМ. Риск развития инвазивного РШМ и CIN3/Cis достоверно увеличивается при использовании КОК на протяжении 5 и более лет и находится в прямой зависимости от длительности их применения. Использование инъекционных гестагенных контрацептивов на протяжении 5 и более лет сопровождается менее значимым увеличением риска РШМ. После прекращения приема КОК риск развития РШМ постепенно уменьшается, достигая популяционных значений через 10 лет.

По мнению авторов, исследование имеет некоторые ограничения - недостаточная информация в первичных источниках о цитологическом скрининге, расхождения в определении длительности использования гормональной контрацепции, недостаточные данные о дозировании и химическом составе препаратов, регистрация пациенток, которые используют КОК в течение не более 1 года, как те, что не использовали методы контрацепции. Однако указанные ограничения не имели существенного влияния на конечные результаты исследования из-за достаточной однородности анализированных работ. Небольшое количество наблюдений не позволило авторам сделать вывод о влиянии гормональной контрацепции на ВПЧ - опосредованные механизмы развития РШМ. 

Источник: International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16 573 women with cervical cancer and 35 509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies.  Lancet. November 10, 2007; 370: 1609-21.