Гепатобилиарная система как мишень нежелательных эффектов лекарственных эстрогенов и гестагенов

А.Н. Караченцев
Медицинский центр в Коломенском – Центральная медико-санитарная часть №165 «Медбиоэкстрем» при Министерстве здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ген. дир. – канд. мед. наук О.П. Кузовлев), Москва

Жіночий лікар №2 2007, стр.15

Публикуется с разрешения редакции журнала «Российский вестник акушера-гинеколога».

В обзоре рассматриваются основные аспекты безопасности действия современных лекарственных эстрогенов и гестагенов на печень и желчевыводящие пути. Обсуждаются подходы к профилактике и коррекции возможного нежелательного гепатотропного действия эстрогенов и гестагенов.

Современные эстрогенные и гестагенные лекарственные средства в акушерско-гинекологической практике
Эстрогены, гестагены и их современные синтетические аналоги (гомологи) как лекарственные средства (ЛС) широко применяются в акушерско-гинекологической практике при различной патологии, связанной с недостаточностью гормональной функции яичников (включая климактерический и посткастрационный синдромы); расстройствах менструального цикла; бесплодии; для коррекции нарушений родовой деятельности; гормональной контрацепции; профилактики и лечения остеопороза в период менопаузы; некоторых опухолях; при явлениях андрогенизации (акне, себорея, гирсутизм) [3, 11, 12]. Гормональная терапия может носить, в определенной мере, и профилактический характер. Так, гормональная контрацепция у женщин репродуктивного периода жизни обуславливает гармоничную половую жизнь и гибкое планирование желательной беременности, а заместительная гормональная терапия у женщин во время менопаузы устраняет (сглаживает) симптоматику климактерия, снижает инициируемую эстрогенным дефицитом заболеваемость и даже повышает общий жизненный прогноз [1, 3, 9, 11, 12]. Очевидно повышение внимания к вопросам рационального лечебно-профилактического использования эстрогенных и гестагенных ЛС в амбулаторной и клинической практике, «подпитываемого» в том числе активной маркетинговой политикой фармацевтических компаний их производителей.

Прогресс в области фармацевтики и фармакологии ЛС и гормональной терапии выразился в успешном внедрении в клиническую практику большого арсенала лекарственных эстрогенов и гестагенов с широким спектром гормонального воздействия (табл. 1) при минимальном риске нежелательных эффектов (НЭ) в сравнении со «старыми» аналогами. Вместе с тем сохраняется проблема безопасности гормональной терапии эстрогенными и гестагенными ЛС: прежде всего, серьезен риск их проонкогенного и тромботического (тромбоэмболического) действия [3, 8, 11, 12]. Весьма актуальна проблема НЭ лекарственных эстрогенов и гестагенов, мишенью которых является гепатобилиарная система (ГБС) [3]. Важность прогнозирования, профилактики и коррекции НЭ лекарственных эстрогенов и гестагенов детерминирована многими факторами; в числе наиболее значимых следует выделить:
- широкий спектр патологии гепатобилиарной системы у женщин, распространенность и выраженность которой повышается с увеличением возраста;
- центральную роль печеночного метаболизма не только в фармакокинетике, но и в реализации фармакодинамических параметров (включая токсическое действие) эстрогенов и гестагенов;
- детерминированность индивидуальным состоянием ГБС характера воздействия эстрогенов и гестагенов на обменные процессы, гемостаз и фибринолиз, иммунитет, гомеостаз в целом;
- взаимоизменение характера биологической и фармакологической активности многих ксенобиотиков (включая ЛС), подвергающихся биотрансформации и метаболизму в печени, в условиях одновременного (длительного!) приема эстрогенов и гестагенов;
- нескорригированные НЭ эстрогенов и гестагенов, направленные на ГБС, могут провоцировать развитие патологии желудочно-кишечного тракта, реактивного панкреатита и сахарного диабета, нарушение липидного обмена и возникновение атеросклероза, нарушение гемокоагуляции и появление веноокклюзионных реакций, развитие дерматитов и дерматозов, почечной недостаточности и даже могут инициировать возникновение опухолевой патологии печени.

Таблица 1. Сравнительная характеристика гормональной активности основных лекарственных эстрогенов и прогестагенов [1, 3, 11, 13, 16, 20]
Лекарствен-
ные эстро-
гены и прогестагены

Гормональная активность
Анти-
гона-
до-
троп-
ная
анти-
эс-
тро-
ген-
ная
эс-
тро-
ген-
ная

анти-
гес-
та-
ген-
ная
гес-
та-
ген-
ная

анти-
андро-
ген-
ная
ан-
дро-
ген-
ная

Глю-
ко-
корти-
коид-
ная
анти-
мине-
рал-
корти-
коидная
Эстрогены
Натуральные (естественные)
17-бета-
Эстрадиол
+

_

+

+

_

+

-

+/-

+/-

Эстриол +
-
+
+
-
+
-
+/-
+/-
Эстрон
+
-
+
+
-
+
-
-
+/-
Конъюгиро-
ванные эстрогены
+

_

+

+

_

+

_

+/-

+/-

Синтетические (полусинтетические)
Эстрадиола валерат
+

_

+

+

_

+

_

+/-

+/-

Полиэстради-
ола фосфат
+

_

+

+

_

+

_

+/-

+/-

Энилэстти-
радиол
+/-

_

+

+

_

+

_

+/-

_

Прогестагены
Прогестерон и его производные
Прогестерон
+/-
+
-
-
+
+/-
-
+/-
+
Дидрогесте-
рон
-

+

-

-

+

+/-

-

-

+/-

Гидроксипро-
гестерон
+/-

-

+

-

+

-

+

+/-

+/-

Медрогестон
+
+
-
-
+
+/-
_
-
-
Ципротерона ацетат
+

+

-

-

+

+

_

+

-

Медроксипро-
гесторона ацетат
+

+

-

-

+

+/-

+/-

+

-

Хлормадиона ацетат
+

+

-

-

+

+

_

+

-

Мегестрол ацетат
+

+

-

-

+

+

_

+

-

Номегестрол
+
+
-
-
+
+
-
+
-
Производные 19-нортестостерона
Норэтисте-
рон
+
+
+
-
+
-
+/-
-
-
Линестренол
+
+
+
-
+
-
+/-
-
-
Норэтино-
дрел
+
+/-
+
-
+
-
+/-
-
-
Этинодиола диацетат +

+

-

-

+

+/-

-

-

-

Левонор-
гестрел
+

+

-

-

+

-

+

-

-

Норгестрел
+
+
-
-
+
-
+
-
-
Дезогестрел
+
+
-
-
+
-
+
-
-
Норгестимат
+
+
-
-
+
-
+
-
-
Гестоден
+
+
-
-
+
-
+
+/-
+/-
Диеногест
+
-
-
-
+
+
-
-
-
Гестринон
+
+
-
+/-
+/-
-
+
-
-
Тиболон
+
-
+
-
+
-
+
-
-
Производные спиронолактона
Дроспиренон
+
+
-
-
+
+
-
-
+
Примечание. "+" - наличие эффекта; "-" - отсутствие эффекта; "+/-" = эффект дозозависимо изменяется.

Характеристика НЭ эстрогенных и гестагенных лекарственных средств, направленных на ГБС
Подавляющее большинство лекарственных эстрогенов и гестагенов характеризуется высоким печеночным клиренсом, т.е. при пероральном применении они подвергаются активному метаболизму в печени и лишь затем поступают в систему кровообращения для реализации своей биологической активности [2, 3]. Если не использовать пероральный путь введения, то можно избежать эффекта первого прохождения через печень и тем самым уменьшить их сильное гепатоцеллюлярное действие [2, 3]. Пресистемная (печеночная) элиминация ведет к существенному уменьшению биодоступности эстрогенов и гестагенов. У женщин старших возрастных групп отмечается снижение печеночного клиренса, что требует для уменьшения гепатотоксичности эстрогенов и гестагенов либо применять их в меньшей дозировке, либо использовать парентеральные (местные, трансдермальные) пути их введения.

Патология ГБС, служащая противопоказанием к применению эстрогенных и гестагенных ЛС, включает острые (обострение хронических) гепатит, холангит, холецистит; цирроз печени; желчнокаменную болезнь; тяжелые нарушения функции печени (печеночную недостаточность); кистозную и опухолевую патологию печени; желтуху, генерализованный кожный зуд и кожные высыпания (в том числе во время предшествовавшей беременности); функциональные семейные гипербилирубинемии (синдромы Дубина-Джонсона и Ротора); пигментный гепатоз [3]. В ходе длительного применения ЛС, содержащих эстрогены и гестагены, может наблюдаться ухудшение исходно нормальных печеночных биохимических показателей и проб (табл. 2), и даже формироваться функциональные и структурные изменения ГБС (табл. 3).

Более серьезен характер возможных структурно-функциональных и биохимических нарушений в ходе гормональной терапии при имеющихся заболеваниях ГБС (включая анамнестические указания на них). Поэтому перед началом гормональной терапии обязателен скрининг с целью выявления имеющихся (имевшихся ранее) противопоказаний к назначению эстрогенов и гестагенов. Известно, что гепатоцеллюлярная недостаточность снижает скорость метаболизма липидорастворимых ЛС (в том числе эстрогенов и гестагенов) и нарушает их связывание, а патология желчеотделения уменьшает всасывание и выведение с желчью липидорастворимых ЛС. Установлено, что чрезмерные и длительные режимы дозирования эстрогенов и гестагенов могут индуцировать развитие опухолевой патологии печени (нодулярную гиперплазию, аденому, гепатоцеллюлярную карциному) [4, 6, 10, 14]. Это свидетельствует о необходимости динамического контроля за состоянием печени в ходе гормональной терапии (по показаниям - сканирование, сцинтиграфия, ультразвуковое, компьютерные, рентгенологические, контрастные исследования). Кроме того, изменение синтетической активности печени под действием эстрогенов может приводить к прогностически весьма неблагоприятному фактору инициирования эстрогенами протромботических, веноокклюзионных и тромбоэмболических реакций (повышается риск развития венозных тромбозов и тромбоэмболий) в сосудистой системе печени вплоть до редкого (но с высокой летальностью) тромбоза воротной вены. Увеличение лабораторных показателей печеночной активности при введении эстрогенов отражает, прежде всего, метаболическую активацию гепатоцитов. Причем гепатоцеллюлярное модулирующее действие эстрогенов в ходе их длительного использования характеризуется корреляцией функциональных печеночных показателей, уровня триглицеридов в крови и синтезируемых в печени факторов коагуляции.

Наиболее типичные и «ожидаемые» гепатопатические эффекты главным образом энтеральных форм лекарственных эстрогенов и гестагенов ограничены, как правило, риском развития холестаза (с повышением литогенности желчи и холелитиазом) и невоспалительного повреждения гепатоцитов [5]. Оральные эстрогены могут значимо инициировать холелитиаз вследствие снижения синтеза желчных кислот и повышения коэффициента насыщенности желчи со снижением растворимости желчных кислот. Эстрогены и производные 19-нортестостерона оказывают наиболее гепатоцеллюлярное влияние в сравнении с натуральным прогестероном и его производными. Хотя ряд современных норстероидов третьего поколения (дезогестрел, гестоден, норгестимат) и «гибридные» гестагены (диеногест) практически лишены гепатоцеллюлярной активности и соответственно гепатотоксичности [1, 9]. Известно, что воздействие конъюгированных эстрогенов на печень в 2-3 раза выше, чем 17-бета-эстрадиола. Риск развития внутрипеченочного холестаза без некрозов и гепатотоксического эффекта при применении эстрогенов и гестагенов (последние повышают токсичность первых) возрастает в период постменопаузы и при анамнестической желтухе во время беременности [6].

Сывороточные биохимические показатели позволяют распознать характер повреждения гепатоцеллюлярной системы при введении эстрогенов и гестагенов. Так, синдром холестаза объективизируется повышением в сыворотке уровня щелочной фосфатазы, общего билирубина, общего холестерина [5], синдром нарушения целостности гепатоцитов - повышением активности АЛТ, АСТ, ЛДГ, уровня общего билирубина (главным образом за счет конъюгированного), ГГТ [5]. Значительный рост содержания общего билирубина при снижении уровня общего холестерина, альбумина, протромбина и других, синтезируемых в печени факторов коагуляции, служит доказательством развития гепатоцеллюлярной недостаточности. Важными клиническими маркерами холестатического гепатоза и гепатотоксичности являются комплекс диспептических явлений, дискомфорт в правом подреберье (вплоть до болевого синдрома), нарушения липидного обмена, дисфункция иммунитете, упорные дерматиты и дерматозы, кожный зуд, желтуха, коагулопатии, нервно-психический синдром, лихорадка.

В системе печеночного микросомального метаболизма женских половых гормонов и их аналогов центральную роль играют изоферменты цитохрома Р-450 (СYP-450) [15]. Так,  СYP3А4 является наиболее важным изоферментом  СYP-450, регулирующим в печени метаболизм всех стероидов и большинства (более 60%) известных ЛС, причем эстрадиол, прогестерон и тестостерон являются его субстратами [15]. Более того, приводятся данные об участии в процессах метаболизма и биосинтеза эстрогенов и гестагенов целого ряда семейств  СYP-450 [17]. В печени лекарственные эстрогены и гестагены подвергаются биохимическим синтетическим превращениям (глюкуронированию и др.) [1, 2, 9, 15, 17].

Таблица 2. Направленность возможного изменения некоторых биохимических показателей при длительной гормональной терапии лекарственными средствами, содержащими эстрогены и гестагены [5, 7].
 

Биохимические показатели

Эстрогены
Гестагены
в составе комбини-
рованных оральных контра-
цептивов

в составе препаратов замести-
тельной гормональ-
ной терапии
прогесте-
рон и его произ-
водные

производные 19-нортесто-
стерона

Общий холестерин
0/5

6

0

0/5

Триглицериды
5
5
0
0/5
Холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП)
5

6

0

0/5

Холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПНП)
5

5

0

0/6

Общий билирубин
5
0/5
0/5
0/5
Билирубин конъюгированный
5

0/5

0/5

0/5

Аланинамино-
трансфераза (АЛТ)
5

0/5

0/5

0/5

Аспартатамино-
трансфераза (АСТ)
5

0/5

0/5

0/5

Лактат-
дегидрогеназа (ЛДГ)
0/5

0/5

0/5

0/5

Гаммаглутамил-
транспептидаза (ГГТ)
0/5

0/5

0/5

0/5

Щелочная фосфатаза
0/5

0/5

0/5

0/5

С-реактивный белок
0/5

0/5

0

0/5

Тимоловая проба
0/5
0/5
0/5
0/5
Альфа-амилаза
5
0
0/5
0/5
Толерантность к глюкозе
6

5

0/6

0/6

Инсулино-
резистентность
0/5

6

0/5

0/5

Фибрино-
литическая активность
0/6

5

0

0/6

Коагуляционная активность
5

0/5

0

0/5

Примечание. 5 - увеличение показателя; 6 - уменьшение  показателя; 0 - практически не влияет

Ингибирование активности «заинтересованных» изоферментов СYP-450, может существенным образом нарушать печеночный метаболизм эстрогенов и гестагенов, приводя к резкому возрастанию их концентрации в крови и усилению НЭ, направленных на органы-мишени. При этом также повышается риск гепатотоксичности и холестаза. Угнетение активности микросомальной системы печени и СYP-450 могут вызывать и пищеварительные агенты (сок грейпфрута), и ЛС: блокаторы Н2- рецепторов (циметидин, ранитидин), фторхинолоны (ципрофлоксацин), противогрибковые препараты (клотримазол, кетоконазол, миконазол, итраконазол), метронидазол, макролиды (эритромицин, кларитромицин) и пр. [15]. Причем различные гестагены неодинаково изменяют активность системы СYP-450; так, если диеногест не вызывает ингибирования СYP-450 [1], то гестоден индуцирует прямую инактивацию изофермента СYP3А4 [15].

Этанол (в малой дозе) и целый ряд ЛС, проявляющих свойства активности печени и изоферментов СYP-450, стимулируя более интенсивный их печеночный метаболизм, вызывают значимое уменьшение плазменного содержания эстрогенов и гестагенов. Указанная особенность имеет значение при комбинированном назначении эстрогенных и гестагенных ЛС и индукторов печеночного метаболизма: барбитуратов (фенобарбитал), противосудорожных ЛС (карбамазепин, фенитоин), производных пиразолона (фенилбутазон), рифампицина, гризеофульвина и пр. [2, 3, 15]. Антибиотики широкого спектра (пенициллины, тетрациклины и пр.), изменяя сапрофитный микробный гомеостаз в кишечнике, приводят к снижению экстрагепатической (кишечной) фазы метаболизма энтерально вводимых эстрогенных и гестагенных ЛС, т.е. усиливают их нагрузку на печеночные ферментные системы, повышая вероятность НЭ (токсического действия!), направленных на гепатобилиарную систему.

Таблица 3. Установление НЭ эстрогенных и гестагенных лекарственных средств, направленных на ГБС [6, 7, 10, 14]
Эстрогены
Прогестагены
натуральные (естественные)

синтетические (полу-
синтетические)
производные прогестерона (антиандрогены)
производные 19-нортесто-
стерона
Холестатическая желтуха, холе-
статический гепатит, токсический гепатит, желчно-
каменная болезнь, камни желчного пузыря

Стеатогепатит, канальцевый холестаз, холе-
статическая желтуха, холецистит, желчно-
каменная болезнь, камни желчного пузыря, пелиоз
Гепатомегалия, холестатичес-
кий гепатит и гепатоз, желтуха, калькулезный холецистит, печеночная недостаточ-
ность

Канальцевый холестаз, холе-
статический гепатоз, холестатичес-
кая желтуха, холецистит, пелиоз


Пути коррекции НЭ эстрогенных и гестагенных лекарственных средств, направленных на ГБС
Профилактика НЭ при назначении гормональной терапии должна основываться на выявлении у пациенток индивидуальных противопоказаний к ней, персонифицированном прогнозировании вероятных НЭ, лабораторно-инструментальном обследовании пациенток, сведения к минимуму назначаемых одновременно гепатотропных и исключении гепатотоксических ксенобиотиков (ЛС). В случае возможности выбора целесообразно преимущественно использовать парентеральные (местные, трансдермальные!) пути введения эстрогенов и гестагенов. Диетотерапия (диетический стол № 5 по Певзнеру), подогретые минеральные воды с низкой минерализацией, другие немедикаментозные воздействия уменьшают неблагоприятное влияние гормональной терапии на гепатобилиарную систему. Включение моно- и комбинированных фитопрепаратов с желчегонной активностью (бессмертник, барбарис, кукурузные рыльца, тысячелистник, мята перечная, артишок, ЛИВ-52 и др.), корректоров печеночного метаболизма (инозин, метионин, липоевая кислота и др.) также позволяет оптимизировать показатели гепатоцеллюлярных НЭ эстрогенов и гестагенов.

Таблица 4. Рекомендуемые лекарственные средства для коррекции НЭ эстроген-гестагенной гормональной терапии, направленных на ГБС [13]
Действующее вещество

Основные фармако-
динамические характеристики (эффекты)
Торговые названия препаратов
Режим дозирования
Гепатопротекторы
Силимарин, силибинин, силибор, расторопши пятнистой плоды

Гепатопротективный, дезинтоксика-
ционный, регенерирующий, антиоксидантный, стабилизация мембран и гепатоцитов, нормализация печеночных биохимических показателей

Карсил, силегон, лепротек, легалон, гепабене, сибектан, сиромин

До 0,42 г/сут (в 2-3 приема), после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды

Урсодезоксихо-
левая кислота

Гепатопротективный, иммуномодулиру-
ющий, противо-
воспалительный, стабилизация мембран гепатоцитов, индукция холереза, уменьшение холестеринемии, растворение холестериновых желчных камней, нормализация печеночных биохимических показателей
Урсофальк, урсосан

0,25-0,5 г/сут (в 1-2 приема), не разжевы-
вая; суточная доза принимается вечером (перед сном) или делится на 2(3) приема

Адеметионин

Гепатопротективный, дезинтоксика-
ционный, регенерирующий, антиоксидантный, нейропротективный, антихолестатический, антидепрессантный, тонизирующий, нормализация печеночных биохимических показателей
Гептрал

0,4-1,6 г/сут (в 2-3 приема), между приемами пищи, не разжевывая (начинать с в/в или в/м введения)

Эссенциальные фосфолипиды

Гепатопротективный, дезинтоксика-
ционный, регенерирующий, антиоксидантный, стабилизация структуры гепатоцитов, нормализация липидного и белкового обмена и печеночных биохимических показателей
Эссенци-
але Н, липостабил

0,9-1,8 г/сут (в 2-3 приема), во время еды, запивая небольшим количеством воды (начинать с в/в введения, разводить кровью пациентки)
Биологически активные пищевые добавки
Полиненасы-
щенные жирные кислоты семейства омега-3 и омега-6, комплекс природных антиоксидантов
Гепатопротективный, желчегонный, гиполипидемический, противоатеросклеро-
тический, антиокси-
дантный, нормали-
зация печеночных биохимических показателей
Тыквейнол, Эйконол, Тыквеол, Омега-3

До 1,0 г на 10 кг массы тела/сут (6,0-12,0 г), в 1(2) приема в первой половине дня, не разжевывая
Гомеопатические и антигомотоксические препараты
Комплекс гомеопатических потенций из натуральных природных компонентов, нормализи-
рующих структурно-
функциональные показатели ГБС
Гепатопротективный, метаболический, дезинтоксика-
ционный, дренажный, улучшение печеночных биохимических показателей, желчегонный, противовоспали-
тельный
Гепар композитум

 

 

 

Хепель
2,2 мл подкожно или внутримышечно 1-3 раза/нед

 

 
0,3-0,9 г/сут, под язык за 30 мин до еды

Для более активной коррекции НЭ эстрогенов и гестагенов, направленных на гепатобилиарную систему, с высокой эффективностью и безопасностью применяют ряд групп ЛС (табл. 4). Рациональное использование отмеченных ЛС (см. Табл. 4) существенно оптимизирует состояние ГБС, вызывает уменьшение симптоматики и показателей НЭ гормональной терапии, нивелирует риск развития интеркуррентной патологии, инициируемой эстрогенами и гестагенами. Окончательный выбор тактики и коррекции состояния гепатобилиарной системы в ходе гормональной терапии (либо после нее) должен быть обсужден с гепатологом (гастроэнтерологом, клиническим фармакологом).

В заключение следует отметить, что при использовании современных эстрогенных и гестагенных гормональных ЛС может сохраняться определенный риск их НЭ, направленных на ГБС. Хотя вероятность гепатотоксичности эстрогенов и гестагенов более очевидна при уже имеющихся изменениях деятельности ГБС, нарушении рациональных режимов дозирования, либо при сопутствующем использовании ксенобиотиков, ухудшающих печеночный метаболизм и клиренс эстрогенов и гестагенов. Целесообразность и тактика продолжения гормональной терапии эстрогенами и гестагенами при появлении НЭ конкретизируется индивидуально, с учетом в том числе прогноза основного заболевания, их необходимости в каждом конкретном случае, при информировании пациенток о позитивных и возможных негативных сторонах назначаемой им гормональной терапии. Вероятный риск гепатотоксичности, холестаза и других НЭ лекарственных эстрогенов и гестагенов, направленных на ГБС, безусловно, не должен превышать ожидаемую пользу от гормональной терапии. 

Литература
1. Арзамасцев А.П., Садчикова Н.О. Гинекол 2001; 3: 5: 160-166.
2. Базисная и клиническая фармакология. под. ред. Г.Б. Катцунга. Пер. с англ. (Под ред. Э.Э. Звартау). М-Ст-Петербург: Бином - Невский Диалект 1998; 1: 53-86; 2: 147-180.
3. Бороян Р.Г. Клиническая фармакология для акушеров-гинекологов. М: Медицинское информационное агентство 1999; 8-123.
4. Буеверов А.О. Болезни органов пищеварения (для специалистов и врачей общей практики). Библиотека РМЖ 2001; 3: 1: 16-18.
5. Влияние лекарственных средств на результаты лабораторных методов исследования. Под ред. А.А. Спасова. М 1995; 79.
6. Гепатотоксичные лекарственные средства. Обзор лекарственных средств, гепатотоксические воздействия которых доказаны (рефераты). Топ-Медицина 2001; 5: 16.
7. Змушко Е.Е., Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения (Серия "Краткий справочник"). Ст-Петербург 2001; 360-370.
8. Караченцев А.Н., Кузнецова И.В. Тез. Докл. 10-го Рос. национ. Конгр. "Человек и лекарство" М 2003; 502.
9. Межевитинова Е.А. Гинекол 2001; 3: 2: 36-40.
10. Никитин И.Г., Сторожаков Г.И. В кн.: Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей. Под ред. В.Т. Ивашкина. М 2002; 122-131.
11. Руководство по эндокринной гинекологии. Под ред. Е.М. Вихляевой. М 2000; 768.
12. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. М 1997; 480.
13. Тираспольский И.В. Антигомотоксическая терапия в практике акушера-гинеколога (Краткое справочное руководство). М: Арнебия 2001; 288.
14. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчевыводящих путей. Практич. Рук.: Пер. с англ. Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. М 2002; 386-423.
15. Michalets E.L. Pharmacotherapy 1998; 18: 1: 84-112.
16. Schindler A.E. Gyn Endocrinol 1999; 13: suppl. 6: 35-40.
17. Woolf T.F. Handbook of drug metabolism 1999; 153-169. 

Источник: Российский вестник акушера-гинеколога № 6, 2004, С. 20-25.