Cовременные аспекты скрининга патологии шейки матки

Н. Волошина
Кафедра онкологии ЗМАПО
г. Запорожье

Жіночий лікар №3 2008, стор.16

Рак шейки матки (РШМ) является актуальной проблемой в современной онкологии, занимая второе место среди злокачественных новообразований женских половых органов. Последнее десятилетие характеризуется изменением структуры заболеваемости РШМ, прослеживается тенденция к его росту у женщин репродуктивного возраста во всех странах мира [4, 5, 33].

В снижении заболеваемости и смертности от рака шейки матки ведущее значение имеет ранняя диагностика и рациональное лечение предраковых состояний - цервикальных интраэпителиальных неоплазий (ЦИН). К числу важнейших проблем практической гинекологии относятся вопросы тщательного отбора больных с повышенным риском возникновения цервикального рака и контроля за их состоянием [18,  22].  

Злокачественная трансформация многослойного плоского эпителия наблюдается почти у 30 - 40% больных с ЦИН. В связи с чем, своевременная диагностика и адекватное лечение предопухолевых заболеваний являются актуальными для профилактики и снижения частоты заболеваемости раком шейки матки  [11, 30].

Повышение заболеваемости РШМ, особенно у молодых женщин, связано с ростом инфекций, которые передаются половым путем. По данным ВОЗ, ежегодно в мире регистрируется более 600 000 случаев цервикального рака и, несмотря на проводимые мероприятия, до 50% больных умирают от этого заболевания [9, 23].

В Украине сложилась неблагоприятная обстановка по РШМ.  Ежегодно в Украине умирает до 2,5 тысяч больных раком шейки матки, из них до 700  - женщины репродуктивного возраста. Целью отраслевой программы «Скрининг патологии шейки матки в Украине», принятой на 2005 - 2010 годы, является уменьшение уровня заболеваемости и смертности от РШМ через реформирование и изменение подходов к профилактике РШМ. Основная задача программы - своевременная диагностика, обследование и адекватное лечение больных с предопухолевой патологией. На базе кафедры онкологии Запорожской медицинской академии последипломного обучения (ЗМАПО) создан цикл повышения квалификации врачей акушеров-гинекологов «Диагностика, лечение и профилактика предопухолевых заболеваний женских половых органов с основами кольпоскопии». За период обучения врачи-курсанты изучают современные классификации, методы диагностики, скрининга и профилактики рака шейки матки. Врачи, работающие в специализированных кабинетах патологии шейки матки, осваивают новые методики обследования и лечения больных с предопухолевой патологией шейки матки. Так как только грамотный специалист, владеющий современными методами диагностики, может правильно и своевременно выявить патологию шейки матки и провести адекватное и полноценное лечение.

К сожалению, не решенными продолжают оставаться вопросы организации скрининга женского населения с целью своевременного выявления предраковых заболеваний и рака шейки матки [3, 14, 20, 28].   Многолетний опыт наблюдения и лечения больных с неинвазивными заболеваниями шейки матки позволяет рекомендовать основные принципы диагностической тактики цервикального скрининга. Эффективный скрининг патологии шейки матки базируется на проведении последовательного комплекса обследований, включая  кольпоскопию, цитологию и выявление вируса папилломы человека - ВПЧ-тестирование.

Кольпоскопия

На современном этапе наилучшим скрининговым тестом является кольпоскопия, которая в идеале должна быть неотъемлемой частью каждого гинеколо­гического обследования. Квалифицированно выполненная кольпоскопия (с обязательной визуализацией переходной зоны) позволяет выделить здоровых и требующих наблюде­ния или дальнейшего обследования пациенток. Данные многочисленных исследова­ний, свидетельствующие о широком диапазоне ложно-негативных цитологических результатов, демонстрируют возможности кольпоскопии в диагностике предраковых заболева­ний [1, 11, 22, 27, 29]. Ряд авторов считают, что ложно-негативные мазки при ЦИН-I встречаются до 70%, а при ЦИН-II и ЦИН-III  до 35% [23, 27], включая ПЦР, тогда как после кольпоско­пического обследования диагностические ошибки составляют только 15 - 19% [11, 27].  Таким образом, кольпоскопия полезна как в скри­нинге предраковых заболеваний шейки матки, так и для вы­явления цитологически ложноотрицательных результатов.

Кольпоскопия, выполненная одномоментно с цитологией, позволяет почти полностью исключить фальшиво-негатив­ные цитологические результаты. Вместе с тем, все кольпоскопические критерии, предложенные для диагностики предрако­вых поражений и ВПЧ-инфекции шейки матки, недостаточно специфичны и воспроизводимы, поэтому кольпоскопия в на­стоящее время является не просто диагностическим методом, а иссле­дованием, позволяющим оценить распространенность пора­жений и выявить их локализацию [1, 6].

Международная кольпоскопическая терминология заболе­ваний шейки матки была одобрена в 1990 г. на VII Всемирном конгрессе по патологии шейки матки и кольпоскопии  в Риме. Эта классификация не включает патоло­гические диагнозы или этиологические факторы. Акцент, сде­ланный на описании терминов, представляется особенно важ­ным, поскольку точка зрения на этиологию, патогенез, лечение и исход многих заболеваний генитального тракта быстро меня­ется в соответствии с естественным развитием молекулярной биологии, иммунологии, эпидемиологии и компьютерного ана­лиза. Цель данной базовой классификации - дать в руки практикующим врачам и исследователям стандартную номенк­латуру, используемую как в клинике, так и в научных исследова­ниях. Она позволяет сравнивать результаты исследований во всем мире. Поскольку этиология и патогенез заболеваний ни­жнего отдела генитального тракта классифицированы, кольпоскопические признаки могут быть точно сопоставлены с соот­ветствующим патологическим процессом. Использование этих индивидуальных терминов и объединение особых признаков ставят процесс диагностики и лечения на научную основу [6, 23].

Кольпоскопическими критериями атипичного эпителия являются беловатые участки слизистой, обнаруживаемые по­сле аппликации уксусной кислоты, лейкоплакия и йоднегативные участки, не реагирующие на тест с уксусной кислотой и раствором Люголя. Уксусно-белый эпителий (УБЭ) - нормально кератинизированный эпителий с увеличенной клеточной и ядерной плотнос­тью, кольпоскопически проявляется в виде белого участка слизистой по­сле теста с уксусной кислотой. На этом участке белесоватого или интенсивно белого тона нередко присутствует сосудистый рисунок в виде пунктации или мозаики, обусловленный нали­чием удлиненных стромальных сосочков, содержащих сосуди­стые петли. Поверхность уксусно-белой зоны бывает плоской, микропапиллярной или микроизвилистой. Лейкоплакия представляет собой белое восковидное пят­но, выступающее над поверхностью шейки матки, через ко­торое никогда не просвечивает строма.

Шиллер-тест (обработка шейки матки раствором Люголя) может также проявить йоднегативную зону, ко­торая не отреагировала на тест с уксусной кислотой и является йоднегативной, поскольку эпителий шейки матки не содержит гликогена [1, 6]. Некоторые исследования показывают, что кольпоскопия не является достаточно специфичной для дифференцирова­ния предрака шейки матки, кондилом и доброкачественной метаплазии, поскольку плоскоклеточная метаплазия может иметь те же кольпоскопические признаки, что и дисплазия [1, 15]. Более того, не всегда удается установить кольпоскопические различия между кондиломой и дисплазией. Недостаток специфичности кольпоскопических признаков послужил причиной выделения ма­лых и больших изменений в кольпоскопической классификации, что наря­ду с изучением других дополнительных признаков помогает решению проблемы дифференциальной диагностики [1]. Под малыми изменениями понимают беловатый эпите­лий, нежную пунктацию и мозаику, тонкую лейкоплакию, под большими - плотный белый эпителий, грубую пункта­цию и мозаику, толстую лейкоплакию. Атипический эпителий (АЭ) и выражен­ность его признаков должны оцениваться после теста с уксусной кислотой. К числу дополнительных дифференциальных кольпоскопических признаков можно отнести локализацию и площадь атипически измененного эпителия, характер окрашивания раствором Люголя и четкость его границ. Чем более высокоатипичным визуализируется эпителий, тем чаще он локализуется в зоне трансформации. Анализ анамнестических данных показал, что боль­шинство пациенток, у которых атипический эпителий выявлен вне зоны трансформации, имели в прошлом деструк­тивное лечение по поводу эктопии цилиндрического эпителия.

Квалифицированная интерпретация кольпоскопических картин способствует правильному отбору пациентов для динамического наблюдения или устанавливает показания для дальнейшего обследования и лечения. Пациентки с большим количеством сексуальных партнеров в прошлом или настоящем, активно курящих, с ле­чением ЦИН в анамнезе ввиду высокого риска РШМ должны обязательно направляться на кольпоскопию.     

Большую роль при выборе метода лечения интраэпителиальных поражений играет кольпоскопическая компетентность специалистов. В случаях полной кольпоскопической нормы цитология может быть до­полнительным, но не строго обязательным тестом.  Цитологи­ческое исследование является обязательным методом исследования шейки матки при невозмож­ности кольпоскопически визуализировать переходную зону (у женщин постменопаузального возраста, после электроконизации шейки матки и других деструктивных методов лечения). При использовании тактики цитологического скрининга кольпоскопия должна быть выполнена при всех неясных и позитивных цитологических мазках или при положительных результатах ВПЧ-тестирования. Информативность цитологии значительно повышает­ся, когда мазок взят прицельно, на основании данных коль­поскопии.

Цитологическая диагностика

Наиболее распространенным и доступным для диагностики патологии шейки матки является цитологический метод. В большинстве стран мира цервикальные мазки по Папаниколау (Пап-мазки) - это основной метод скрининга цервикальной неоплазии. Улучшение ранней диагностики неинвазивных поражений шейки матки и ЦИН и как следствие - уменьшение числа запущенных процессов и уровня смертности среди па­циенток с цервикальным раком, были ос­новными аргументами в пользу внедрения этого скринингового теста. Цитологический метод доступен, безопасен, безболезнен. Метод считается одним из основных в диагностике воспалительных, предраковых и злокачественных поражений шейки матки. Цитологический анализ применяется для скрининга и динамических наблюдений при патологии шейки матки.  

Частота обнаружения диспластических изменений при использовании цитологического метода от 30% до 90%. Уровень ложно-негативных мазков составляет 5-40%. Это не является свидетельством низких возможностей цитологического метода. Чаще погрешности цитодиагностики зависят от опыта и квалификации врачей цитологов. Для уменьшения количества ошибок в цитологических заключениях в г. Запорожье создана городская цитологическая лаборатория (ГЦЛ), где работает группа квалифицированных врачей-цитологов. Диагностически сложные случаи обсуждаются коллегиально, что значительно снижает погрешности заключений. К сожалению, недостатком метода является прямая зависимость качества диагностики, от правильности забора материала. С целью повышения качества забора цитологического материала ежеквартально в городской лаборатории проводится экспертная оценка по каждому лечебному учреждению и индивидуально по каждому специалисту, проводившему забор материала. Это значительно повышает ответственность врачей, а также значительно увеличивает информативность мазков [7].  

Для правильного взятия материала с шейки матки необходимо после удаления слизи произвести легкий «соскоб» с поверхности эктоцервикса и эндоцервикса.

Правила забора материала для цитологического исследования
  • Забор мазков должен производиться до бимануального обследования и проведения расширенной кольпоскопии
  • Используемые инструменты должны быть стерильными, сухими, поскольку вода и дезинфицирующие растворы разрушают клеточные элементы
  • Качество цитологических мазков снижается, если после спринцевания, введения во влагалище медикаментов и полового акта прошло менее  суток
  • При цитологической диагностике обязательно учитывают клинические данные и участки шейки матки, с которых взят материал
  • Материал для цитологического исследования берется прямыми цервикобрашами (цервикальными щеточками) и щеточками, изогнутыми под углом 90º. С помощью этих инструментов одновременно берутся мазки с влагалищной части шейки матки, переходной зоны и нижней трети цервикального канала. При цитологическом исследовании иногда трудно  выявить атипические клетки при наличии патологии шейки матки,  когда в мазке преобладают клетки крови, бактериальная флора, а клеток плоского и железистого эпителия нет. Отрицательные стороны цитологического исследования заключаются в том, что выявленные атипические клетки специфичны не только для рака и диагноз требует подтверждения гистологическим исследованием
В постменопаузальном периоде у больных преобладает внутрицервикальная патология [6, 20].  Исходя из этого, мазки, для цитологического исследования при первичном осмотре, следует брать у всех женщин, учитывая возрастные особенности расположения зоны трансформации. Если забор цитологического материала проведен неполноценно и лаборатория не может дать заключение, мазок необходимо  повторить, поскольку рак или ЦИН не возможно исключить. Если цитологическое заключение ограничено наложением крови, слизи и другими артефактами, повторение мазка может дать более качественный тест. В случаях, когда воспалительный налет затрудняет интерпретацию результатов, предварительно показано проведение лечения специфической инфекции. Наиболее часто для оценки цитологического материала используется Рар-классификация (Папаниколау), основанная на определении степени атипии клеток. Термин «атипия», буквально обозначает отсутствие нормального строения клеток. В широкой трактовке используется для обозначения ненормального вида клеток при воспалении, лучевом патоморфозе или его используют как степень отклонения при трансформации в злокачественную опухоль. В настоящее время классификация Папаниколау уже не может полностью удовлетворить потребности клиники.

 В связи с получением новых знаний о роли вируса папилломы человека (ВПЧ) в генезе рака шейки матки с целью повышения эффективности цервикального скрининга для интерпретации цервикальных мазков в большинстве стран мира внедрена терминологическая система  Бетесды (Terminology Bethesda System -БС). Она наиболее соответствует этапам развития цервикального канцерогенеза и рекомендована Всемирной организацией здравоохранения [6, 11]. Эта классификация позволяет цитологу дать более подробную характеристику процесса в цитологическом материале из шейки матки. Одним из главных усовершенствований классификации БС по сравнению с системой Папаниколау является требование к цитологу дать оценку качества мазка в каждом заключе­нии. Это дисциплинирует клиницистов и обеспечивает преемственность между ними и цитологами. Очень важным является факт наличия в мазке как плос­ких, так и эндоцервикальных и метапластических клеток - это подтверждает, что была захвачена зона трансформации, которая является местом максимального риска цервикального рака. В противном случае мазок, возможно, был взят из влагалища, эктоцервикса или канала шейки матки, но не из зоны трансформации и нельзя говорить об отсутствии у па­циентки риска цервикального рака. Такие мазки обычны у женщин в постменопаузе и у пациенток, подвергшихся ле­чению шейки матки, которое переместило пограничную ли­нию в цервикальный канал. В зависимости от анамнеза паци­ентки, отсутствие эндоцервикальных или метапластических клеток в мазке, может быть поводом к повторному забору цитологического материала.

Классификация БС включает также категорию "доброкачественные кле­точные изменения", которые могут быть обусловлены воспале­нием, инфекцией, репарацией, проведением лучевой терапии, химиоте­рапии или использованием внутриматочных контрацептивов. Эти доброкачественные изме­нения не требуют обязательного кольпоскопического иссле­дования, и дальнейшее обследование определяется наличием факторов риска у пациентки и ее анамнезом [3, 12].

Неадекватный отбор проб из эндоцервикса и неадекват­ное исследование мазков являются основными фак­торами, обусловливающими ложнонегативные результаты. В связи с этим, возможности исполь­зования новых технологий (новые приспособления для взя­тия материала, автоматизация процесса скрининга, жидкие препараты) яв­ляются объектом активного внедрения во многих цитологи­ческих лабораториях мира [26, 29].

Так, например, в США одобре­ны три новых метода для улучшения качества мазков. Один из них ис­пользует компьютерное программирование для рескрининга обычных негативных мазков и идентификации полей клеток, которые, возможно, были неправильно интерпретированы. Вторая автоматическая система скрининга предусматрива­ет деление мазков на две группы: в первой отсутствует необ­ходимость дальнейшей оценки, во второй необходим обыч­ный цитологический скрининг.  Третья методика предполагает использование жидкостного метода подготовки мазка.

Жидкостная цитология - новая технология приготовления цервикальных образцов находит все большее применение в клинической практике. Жидкая основа и техника подготовки преодолевают боль­шинство проблем, имеющих отношение к качеству мазка. Собранные с помощью цервикальной щетки клетки помещают в жидкую консервирующую среду. В лаборатории тонкий слой суспензии помещается на стекло для изучения. Оставшийся образец сохраняется для проведения тестирования на ВПЧ. Преимуществом данного метода является уменьшение количества артефактов, связанных с высушиванием образцов, возможность избежать загрязнения проб эритроцитами, воспалительным экссудатом, что обеспечивает высокое качество микропрепаратов [26].

В соответствии с европейскими рекомендациями 2003 г. и мнением экспертов ВОЗ для оценки вклада данного метода в снижение заболеваемости и смертности от РШМ необходимо проведение рандомизированных контролируемых исследований. Необходимы также дополнительные данные для определения экономической эффективности этой технологии [11, 26].

Совместное применение цитологического метода и тестов на ДНК ВПЧ значительно снижает риск "проскаль­зывания" больных через сеть цитологического скрининга.

Тестирование на наличие ВПЧ-инфекции

За последнее десятилетие накоплены многочисленные цитологические, иммуногистохимические данные, указывающие на прямую связь между папилломавирусной инфекцией и РШМ. В ходе эпидемиологических и лабораторных исследований ученым удалось доказать: основным этиологическим фактором развития РШМ и ЦИН является вирус папилломы человека (ВПЧ), а точнее - некоторые его типы, которые сегодня называют высокоонкогенными [28, 32]. Эти знания послужили толчком для разработки вакцин против ВПЧ, которые должны снизить вероятность заражения вирусом женщин, а соответственно, повлиять на риск развития РШМ. Подтверждение этиологической роли вируса папилломы человека в развитии РШМ привело к тому, что диагностика папилломавирусной инфекции стала рассматриваться как важнейший элемент скрининга и профилактики этого заболевания. Многочисленные исследования продемонстрировали, что тест на ВПЧ обладает гораздо более высокой чувствительностью для выявления цервикальных интраэпителиальных неоплазий, чем цитологическое исследование [16, 19, 27]. ВПЧ-тестирование помога­ет выделить женщин, относящихся к группе риска по возникновению РШМ, несмо­тря на визуально здоровый эпителий в настоящее время.

На основании данных, полученных во многих крупных международных исследованиях, были сформулированы следующие рекомендации по применению теста на ВПЧ в скрининге рака шейки матки [11, 19].  Тест на ВПЧ необходимо обязательно проводить:
  • При первичном скрининге у женщин старше 30 лет в сочетании с цитологическим исследованием или в качестве самостоятельного теста (в странах, где плохо организованы программы цервикального цитологического скрининга)
  • При ведении пациенток с ЦИН
  • Для мониторинга терапии цервикальных поражений высокой степени-ЦИН (ЦИН-III, рак in situ, инвазивный рак)
Во многих странах Европы, Америки, Азии уже накоплен положительный опыт применения различных методов выявления ДНК ВПЧ в скрининговых исследованиях. На основании мирового опыта сформированы четкие требования к ВПЧ-тестам, используемым в скрининге:
  • ВПЧ-тест должен выявлять не менее 10 генотипов (16, 18, 31,33. 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58), что обеспечивает более чем 95% чувствительность теста
  • ВПЧ-тест должен обладать высокой чувствительностью выявления предраковых состояний (ЦИН-II, III) и высокой специфичностью, не уступающей цитологическому исследованию, выявлять только клинически значимую концентрацию вируса или дифференцировать клинически значимую от незначимой
  • ВПЧ-тест должен быть простым и быстрым в исполнении, недорогим, учет результатов должен быть автоматизирован [11, 15, 33]
В США с 2003 г. скрининг, с одновременным использованием цитологического теста и теста на ДНК ВПЧ, стал альтернативой классическому цитологическому скринингу среди женщин старше 30 лет. В случае отрицательных результатов обоих тестов рекомендуется скрининг проводить через 3 года. Женщинам с отрицательным результатом цитологического исследования, но положительным тестом на ВПЧ онкогенных типов рекомендуется повторить оба теста через 6-12 месяцев [18, 29, 32].

В настоящее время рекомендовано использовать тесты на ВПЧ для мониторинга терапии ЦИН-II и ЦИН-III. Положительный тест на ВПЧ, даже при нормальной цитологической картине, может служить ранним и точным индикатором неудачи терапии. В большинстве стран, в которых действуют программы скрининга цервикального рака, стандартный алгоритм наблюдения после лечения ЦИН-II - ЦИН-III  включает проведение цитологического исследования через каждые полгода в течение первых двух лет. Затем каждый год в течение последующих пяти лет [25, 31].

 В Европейском руководстве по контролю качества цервикального скрининга предлагается к рассмотрению алгоритм с одновременным применением цитологического теста и теста на ВПЧ. Предполагается, что тестирование будет более надежным, так как тест на ВПЧ обладает большей чувствительностью, чем цитологический метод, а выявление вируса после лечения ассоциировано с риском рецидива болезни. Кроме того, это позволит сократить количество визитов к врачу для женщин с отрицательными результатами обоих тестов [17, 19].

Поскольку прогрессирование ЦИН до инвазивного рака продолжает­ся несколько лет, уже в настоящее время имеется реальная возможность снизить до минимума забо­леваемость и смертность от рака шейки матки. Успешное достижение этой цели зависит в первую очередь от совер­шенствования скрининговых программ, основанных как на испытанных методах морфологической и эндоскопической диагностики, так и на внедрении новых клинически и эко­номически эффективных автоматизированных программ и тестов вирусного типирования. Однако все усовершенствования в проведении цервикального скрининга могут остаться не эффективными при отсутствии профессиональной подготовки и слаженной работы гинекологов, цитологов, морфологов и онкологов.

Литература

1. Бауэр Г. Цветной атлас по кольпоскопии. - Гэотар-Мед. - 2002. - 287 с.

2. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки // Гинекология. - 2001. - Т.3. - № 3. - С. 77-81.

3. Болгова Л.С., Туганова Т.Н., Воробьева Л.И., Жилка Н.Я., Махортова М.Г. Цитологический скрининг рака шейки матки (Пособие для врачей). - Киев-2007 - 147 с.

4. Вакуленко Г.А., Манжура Е.П., Щепотин И.Б. Ключевые звенья патогенеза рака шейки матки, определяющие клинические перспективы // Здоровье женщины. - 2006. - №2(26). - С. 202-206.

5. Волошина Н.Н., Петрова О.Ю., Шатовский Ю.А., Кузнецова Т.П. Комбинированное лечение преинвазивного рака шейки матки у пациенток репродуктивного возраста // Репродуктивное здоровье женщины. - №1(21). -2005. - С. 86-88.

6. Волошина Н.Н. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии (Метод. рекомендации ЗМАПО). - 2007 - 36 с.

7. Волошина Н.Н., Кузнецова Т.П., Елизарова Л.И. Факторы повышения эффективности скрининга рака шейки матки // Репродуктивное здоровье женщины. - №3(32). - 2007. - С. 6-7.

8. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. - Москва. - 2004. - 180 с.

9. Новик В.И. Эпидемиология рака шейки матки, факторы риска, скрининг // Практ. Онкология. - 2002. - Т.3. - №3. - С. 156-162.

10. Полонская Н.Ю., Юрасова И.В., Сокольская Т.Ю. Преимущества и эффективность стандартизации цитологических исследований в гинекологии // Клиническая лабораторная диагностика. - 2004. - №11. - С. 47-50.

11. Профилактика рака шейки матки (Руководство для врачей). - М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 56 с.

12. Прилепская В.Н., Кондриков Н.И., Бебнева Т.Н. Патология шейки матки. Диагностические возможности цитологического скрининга // Акуш. и гинекол. - 1999. - №3. - С. 45-50.

13. Acladious N., Sutton C., Mandal D. et al. Persistent human papillomavirus infection and smokind increase risk of failure of treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) // Int J Cancer. 2002 Mar; 20; 98(3):435-9.

14. Arbyn M., Buntinx F., Van Ranst M. Et al. Virolodic versus citolodic triage of women with eguivocal Pap smears: a meta-analisis of the accuracy to detect high-grade intraepithelial nejplasia // J Nat Cancer Inst. 200 Feb; 18; 96(4): 280-93.

15. Bory J., Cucherousset J., Lorenzato M. et al. Recurrent human papillomavirus infection detected with the hydrid cspture II assay selects women with normal cervical smears at risk for developing high grade cervical lesions : a longitudinal study of 3,091 women // Int J Cancer. 2002; 102(5): 519-25.

16. Bosch A.Epidemiologi of HPV and associated  neoplasia. Book of abstracts,  HPV conference, Hannover, Lune 2 - 5, 2005.

17. Clavel C., Cucherousset J., Lorenzanj M. Et al. Negative human papillomavirus testing in normal smears selects a populacion at low risk for developing high-grade cervical lesions // Br J Cancer. 2004; 90(9): 1803-8.

18. Cuzick J., Mayrand M., Ronco G. et al. Chapter 10: New dimensions in cervical cancer screening // Vaccine 2006. - 24 S3. - P. 90-97.

19. Cuzick J., Szarewski A., Cubie H. et al. Management of women who test positive for high-risk types of human papillomavirus: the HART study // Lancet. 2003; 362(9399): 1871-1876.

20. Davey E., Barratt A., Irwig L. et al. Effect of study design and qualuid-based versus conventional cervical cytology: a systematic review // Lancet 2006; 376: 122-132.

21. Dubin G. HPV vaccine Adolescent Study Investigator Network. Enhanced Immunogenicity of a Candidate Human Papillomavirus 9HPV) 16/18 L1 Virus Like Particle (VLP) Vaccine with Novel AS04 adjuvant in Pre-teens / Adolescents. Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). - Washington. - December 16-19, 2005.

22. Franco E.L., Duarte - Fanco E., Ferency A. Cervical cancer: Epidemiology, prevencion, and role of HPV // Canadian Med. Acc. J. -  2001. - Vol. 164., № 7, - Р. 1017 - 1024.

23. Franceschi S., Herrero R., La Vecchia C. Cervical cancer screening in Europe: what next? // Europ J Canctr. - 2000 -V.36 - 2272-2276.

24. Jin X.W., Cash J., Kennedi A.W. Human papillomavirus  typing and the reduction  of cervical cancer risk // Cleve. Clin. J. Med. - 1999. - Vol. 66., № 9 - Р. 533 - 539.

25. Goldie S., Gafficin L., Goldhaber-Fiebert J. et al. Cost-effectiveness of Cervical-cancer Screening in Five Developing Countries // N Engl J Med. 2005; 353(20): 2158-2168.

26. Karnon J., Peters J., Platt J. et al. Liquid-based cytology in cervical screening: an updated rapid and systematic review and economic analisis // Health Technol Assess 2004; 8; 20: 1-78.

27. Matsuura Y., Kawagoe T. et al.  Low grade cervical intraepithelial  neoplasia associated with human papillomavirus infection. Long - term follow - up // Acta Cytol. 1998 - Vol. 42 - № 3 - P. 123 - 9.

28. Munoz N., Bosch F., de Sanjos S. Et al. Epidemiologic classificacion of human papillomavirus types associated with cervical cancer // N Engl J Med. 2003; 348(6): 518-27.

29. Nuovo J., Melnikow J., Howell L. New tests for cervical cancer screening // Am Fam  Physicial 2001; 64: 780-6.

30. Paraskevaiding E., Arbyn M., Sotiriadis A. et al. The role of HPV DNA testing in  the follow-up period after treatment for CIN: a systematic review of the literature // Cancer Treat Rev. 2004 Apr; 30(2): 205-11.

31. Petry U. A German Project Uses HPV-testing as Primary Screening Test in the Prevention of Cervical Cancer // HPV Today, 2006; 09:7.                            

32. Schwartz S.M., Daling J.R., Shera K. et all. Human Papillomavirus and prognosis of Invasive Cervical Cancer: A Population-Based Stady // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol.19. -P.1906-1915.

33. Woodman C.B., Collins S., Winter H., et al. Natural history of cervical papillomavirus infection in young women: a longitudinal cohort study  //  Lancet. - 2001. - Vol. 357. - № 9271 - P. 1831 - 1836.