Дженерики — альтернатива оригінальним лікарським препаратам, чи боротьба протилежностей?

О.Д. Шевченко
м. Черкаси

Жіночий лікар №1 2005, стор.6

Питання ідентичності дії дженериків на організм, порівняно з оригінальними препаратами - головне і для лікарів, і для пацієнтів. Лікарі мають право знати, що вони призначають хворому, оскільки претензії при невдалій фармакотерапії  висувають саме їм, а не виробнику, провізору і, тим більше, дистриб'ютору. 
В останній час з'явилася велика кількість публікацій присвячених порівнянню  оригінальних препаратів (брендів) та їх відтворених копій (дженериків). Сучасний обсяг продажу відтворених лікарських препаратів складає: в США - біля 25%, Німеччині - 35%, Великобританії - 55%, Угорщині - 55%, Польщі - 61%, Словаччині - 66%, в Росії - більше 78% - дженерики. В західних країнах компанії-виробники виводять оригінальний препарат (ОП) на  фармринок і використовують своє монопольне право на протязі всього терміну дії патенту, лише після закінчення даного терміну з'являються дженерики [2].
Слід відзначити, що спеціалісти недостатньо знайомі з такими поняттями, як "бренд" і "дженерик". Дані соціологічного опитування, яке провели З.А. Арифуліна та співавт. [1] свідчать про те, що про існування  оригінальних та дженерикових препаратів знають 60% лікарів, 75% провізорів і лише 20% споживачів. Інформовані про ОП та їх дженерики, в основному, спеціалісти  віком 33-45 років і споживачі, які мають вищу освіту. Один із важливих висновків дослідження - необхідна серйозна інформаційна кампанія з участю засобів масової інформації та спеціальних медичних видань, із метою отримання повної та об'єктивної інформації про лікарські засоби (ЛЗ) усіма учасниками фармацевтичного ринку.
Найновіші діючі речовини для фармацевтичних препаратів розробляються дослідницькими центрами великих фармацевтичних компаній та науковими фірмами, які спеціалізуються на винахідництві ліків (grup discovery). Вони активно співпрацюють з університетами та некомерційними дослідницькими організаціями.
В наш час цей процес нагадує конвейєр по вивченню біологічної активності та властивостей сотень тисяч нових хімічних сполук, із подальшим відбором і ретельною перевіркою тих, які можуть у майбутньому стати ліками. Цей процес потребує  значних витрат: на виробництво, розробку і клінічні дослідження, навчання лікарів та провізорів, дослідницьке обладнання, спостереження за дією препарату на початковій стадії його просування на ринок, на маркетинг, виконання юридичних та реєстраційних процедур. При цьому тільки  біля 20% витрат припадає на роботи, що пов'язані із синтезом нового лікарського препарату, а 80% - на його експериментальне та клінічне вивчення. Дійсно, щоб винайти новий ЛЗ, потрібно попередньо синтезувати, за різними оцінками, від 3 до 10 тис. нових сполук. Витрати на створення одного нового препарату досягають 600 млн. дол. США, причому на доклінічне вивчення й проведення клінічних досліджень оригінального препарату потрібно, в середньому, 8,5 років. Звідси висока ціна оригінальних препаратів, яка не знижується протягом довгих років [1].
Оригінальний препарат - вперше синтезований  лікарський засіб, який пройшов повний цикл досліджень, активні інгредієнти якого захищені патентом на певний термін [1].
Оскільки патентний захист нового препарату діє, в середньому, 25 років, і біля 10 років витрачається на процес впровадження, компанії-розробнику залишається біля 15 років на ексклюзивний продаж препарату, який може окупити затрати на наукові дослідження. Не дивно, що при цьому вартість нових ОП виявляється вищою, ніж вартість дженериків, до якої входять тільки витрати на виробництво.
Одним із перших правових актів, що регулює виробництво дженерикових препаратів, можна вважати закон, прийнятий у 1938 році в США [16]. Перше визначення, яке відображало сутність терміну, запропонували у Франції в 1986 році. Під дженериками розуміли "копії оригінального ЛЗ, виробництво і збут яких можливі після закінчення терміну дії патенту, що захищає інноваційний препарат" [11]. Пізніше визначення цього терміну доповнили: "препарат конкретного виробника, суттєво схожий з ОП, представлений в тій же лікарській формі, має той же якісний і кількісний склад активних інгредієнтів і таку ж біоеквівалентність, що й оригінальний продукт" [12].
Найпопулярнішим дженериком був, є, та очевидно, буде - ацетилсаліцилова кислота або "Аспірин". Патент на цей препарат у 1899 році отримав німецький хімік Фелікс Хоффман. Дякуючи патенту, компанія Вауеr до 1930-х років була єдиним виробником "Аспірину" і ціноутворення  на препарат проводила на свій розсуд. У 1930-х роках термін дії патенту на "Аспірин" закінчився, і препарат стали виробляти інші лабораторії, які продавали його значно дешевше. Як оригінальний продукт Вауеr, так і велику кількість його аналогів можна купити і зараз - більше ніж через 100 років після його винайдення. Всі ці препарати містять одну й ту ж діючу речовину - ацетилсаліцилову кислоту, однак препарат від Вауеr до цього часу дорожчий за інші  [10].
Людина, яка недосвідчена у світі фармацевтичного бізнесу, боротьбу компаній, що виготовляють ОП та їх копії, бачить тільки у вигляді великої кількості реклами в періодичних виданнях, різноманітних листівок-вкладок, що турботливо вручаються спеціалісту медичними представниками під час візиту. Це тільки верхівка айсберга - насправді конкуренція значно гостріша, драматичніша та жорстокіша. Але залишимо осторонь інтереси бізнесу та сконцентруємося на медичних аспектах проблеми. Каменем спотикання являється якість відновлених препаратів та їх порівняльна клінічна ефективність з оригіналом.
Після закінчення терміну патенту будь-яка фармацевтична компанія може придбати право на виробництво власної версії ОП, тобто створити дженерик. Формальні вимоги для виробництва дженерикових і оригінальних лікарських препаратів повинні відповідати принципам та правилам належної виробничої практики - GMP (Good Manufacture Practice) - це вимоги ВООЗ до виробництва лікарських препаратів. Дані вимоги регламентують жорсткі стандарти щодо виробничих приміщень, обладнання, сировини, персоналу, методів контролю та багато іншого, що в кінцевому результаті гарантує достатню якість продукції [1]. Поняття еквівалентності - іншими словами, рівнозначності ліків, - являється одним із найважливіших, але далеко не єдиним критерієм при порівнянні дженериків з ОП [2].
У світовій практиці дженерики в переважній більшості випадків не досліджуються в клініці. До недавнього минулого їхнє схвалення базувалося на наступному постулаті: "якщо склад і лікарська форма відтвореного препарату досить близькі до інноваційного фармацевтичного продукту, то й терапевтичні властивості також повинні бути аналогічними". Однак пізніше вимоги щодо необхідності підтвердження терапевтичної еквівалентності відновлених лікарських засобів та їх інноваційних аналогів, що пройшли клінічну оцінку, стали набувати більш чіткого визначення [3].
Згідно сучасних уявлень, слід виділяти наступні види еквівалентності [14]:
· фармацевтична - повне відновлення в препараті-дженерику складу та лікарської форми ОП;
· фармакокінетична (біоеквівалентність) - подібність фармакокінетичних параметрів;
· терапевтична - аналогічні оригінальному препарату ефективність і безпечність препарату-дженерика при проведенні фармакотерапії.
Найбільш широко для визначення схожості дженерика з оригінальним препаратом використовується термін "біоеквівалентність". На практиці - це визначення швидкості та ступеня всмоктування ОП та дженерика при прийомі в однакових дозах і лікарських формах всередину або іншими способами на основі визначення концентрації в рідинах і тканинах організму (біодоступність). Два лікарських препарати являються біоеквівалентними, якщо вони забезпечують однакову біодоступність лікарського засобу. Відносна біодоступність - це відносна кількість лікарського засобу, яка досягає системного кровотоку (ступінь всмоктування), і швидкість, з якою цей процес відбувається (швидкість всмоктування) [2].
Важливість визначення біоеквівалентності зумовлена наступними причинами [19]:
· ОП, які випускаються відомими фармацевтичними компаніями, виготовляються у відповідності до вимог GMP; як правило, вони пройшли широкі клінічні дослідження. Для дженериків інколи тяжко встановити відповідність вимогам  GMP; клінічні дослідження цих препаратів проводяться досить рідко;

· вартість сировини для препаратів-дженериків складає біля 50% собівартості виробництва, що може спонукати недобросовісних виробників до пошуку більш дешевої (і менш якісної) сировини.

· важливе значення для безпечності застосування лікарських засобів мають допоміжні речовини (наповнювачі). При створенні препаратів-дженериків слід вимагати збереження  оригінального складу допоміжних речовин. Використання допоміжних речовин в препаратах-дженериках регламентується на основі рекомендацій ВООЗ  [20, 21].

При визначенні біоеквівалентності, порівняння завжди має проводитися з препаратами, терапевтична цінність яких визнана доведеною. В зв'язку з цим, виникає проблема вибору препарату порівняння (еталона). Загальновизнано, що препарат-дженерик слід порівнювати з ОП [13]. Клінічні дослідження дженериків повинні здійснюватися згідно жорсткого протоколу з повним дотриманням дизайну дослідження, при цьому розпливчасті висновки "препарат ефективний" не повинні застосовуватися [2].
Що стосується повної ідентичності дії дженериків на організм, порівняно з оригінальними препаратами, то, не ставлячи під сумнів їхню формальну відповідність вимогам контрольно-дозвільної системи, варто пам'ятати, що говорити про це можливо лише з певною натяжкою. Адже процедура їх реєстрації, включаючи проведення необхідних клінічних досліджень, направлена на те, щоб довести відсутність явних відмінностей від дії "старшого брата" - оригінального препарату. Практично ніхто з виробників дженериків не обтяжує себе такою проблемою, як відслідковування можливих побічних ефектів. А навіщо, коли всю подібну роботу покладено на "автора"? Мовляв, хто молекулу придумав і зареєстрував, той нехай і відповідає, а моє діло маленьке, я її усього-на-всього відтворюю [7].
Проблема вибору препарату ускладнюється великою кількістю дженериків на вітчизняному ринку. Розширення лікарського асортименту відбулося за рахунок появи на ринку препаратів, аналогічних за складом, дозуванням, схемою застосування, іншими параметрами і, які відрізняються один від одного лише торгівельними назвами. Наприклад, препарат діклофенак представлений на російському ринку майже 50-ма найменуваннями,  парацетамол - більше ніж 30-ма і т.д. Очевидно, що більше 80%  всіх ЛЗ, що реєструються, припадає на долю відновлених препаратів [7].
В клінічній практиці лікарі звертають увагу на те, що одна й та ж хімічна речовина, виготовлена у вигляді ліків різними фармацевтичними компаніями, проявляє себе по-різному. З власних спостережень лікарів формується думка про ефективність існуючих на фармацевтичному ринку препаратів, частоті побічних ефектів при їх застосуванні.
Все частіше в літературі з'являються публікації про результати досліджень еквівалентності дженериків, наведемо деякі з них. Особливе значення еквівалентність дженериків має для антимікробних препаратів, так як низька антимікробна активність може призводити до зниження клінічної ефективності лікування, та сприяє швидкому розповсюдженню резистентних форм бактерій. Не являється виключенням і ринок макролідів, які досить широко застосовуються в акушерсько-гінекологічній практиці. Дана група антибіотиків - це ефективні засоби лікування інфекцій, що передаються статевим шляхом, в першу чергу хламідіозу [9, 15], а також застосовуються для лікування  інфекцій під час вагітності та лактації [6].
В одній з наукових публікацій професор Nightingale (США) [17] наводить дані порівняльного аналізу якості оригінального кларітроміцину виробництва компанії Abbott і 40 його дженериків із 13 країн Азії, Латинської Америки та Африки. Результати виявилися невтішними:
· 70% дженериків розчинюються значно повільніше, ніж оригінальний препарат, що є критичним для їх біодоступності;
· 80%  дженериків відрізняються від оригіналу за кількістю діючої речовини в одній одиниці продукту;
· кількість домішок, що не мають відношення до діючої речовини - кларітроміцину, - в більшості дженериків більша, ніж в оригіналі. В "найкращому" дженерику їх 2%, в "найгіршому" - до 32%.
Не кращий стан справ з азітроміцином [7]. При порівнянні ОП з дженериками за фармацевтичними властивостями (табл. 1) видно, що загальна кількість домішок в копіях в 3,1 - 5,2 раза перевищує такі в оригіналі (в тому числі невідомих (!) - в 2 - 3,4 раза). 

Таблиця 1. Порівняльна характеристика оригінального азитроміцину (Сумамед) та його копій (дженериків)
Показники
Препарат/номер серії
 

Сумамед
100041
Копія 1
20602
Копія 2
10401
Копія 3
60801
Вміст діючої речовини
Мг/капс.
245,4
245,7
246,5
250,6
%
98,2
98,3
98,6
100,2
Домішки
%
дезазомініл азітроміцину
< 0,03

0,12

0,08

0,06

оксим ерітроміцину А
< 0,03
0,25
0,1
< 0,03
N-димітилазітроміцин
< 0,03
0,55
< 0,03
0,61
азогомо-ерітроміцин
0,06
0,15
< 0,03
0,13
азитроміцин В
0,3
0,5
2,08
0,23
загальна кількість невідомих домішок
0,37

0,75

1,51

1,25

всього домішок
0,73
2,32
3,77
2,28
Розчинення
Час, хв
%
 
рН 1,2
5
21,9
34,1
24,6
10,7
10
64,4
90,4
56,5
24,1
20
93,1
96,8
84,8
31,2
30 98,6 97,9
94,6
36,1
 
рН 4,5
5
2,9
47,8
10,4
0
10
16,1
83
39,1
6,9
20
53,6
87,1
56,6
29,8
30
80,7
88,1
67,8
34,9
 
рН 6,8
5
13,5
9,5
3,5
0
10
31,1
40,3
22,6
0
20
56,7
71,9
37,4
0
30
74,9
79
46,4
0
 

Поліморфізм
 

FORM A
FORM B
FORM A
+
AMORPH
FORM A
+
AMORPH
 
Копії поступаються оригіналу за показником розчинення. Більша частина азітроміцину повинна  розчинитися за 20 - 30 хвилин. Що відбувається в дійсності? При кислому значенні рН (1,2), що моделює пік виділення шлункового соку людини, копія № 3 розчиняється лише на третину, а № 1 - дуже рано, на 10 хвилині, що не дозволить препарату повністю всмоктатися в кишечнику. Характеристики, що більш-менш відповідають оригіналу має копія № 2, але при значенні рН 4,5 вона втрачає можливість до ефективного розчинення. Нейтральне значення рН (6,8) вибране дослідниками штучно, оскільки в реальних умовах воно зустрічається не часто. Але й при цьому значенні копії значно відрізняються від оригіналу за розчинністю. Отже, вже на етапі розчинення спостерігається явна невідповідність вивчених дженериків та ОП [5].
Смоляний І.В. та Красильникова А.В. порівняли клініко-економічну складову лікування різними препаратами, що містили азітроміцин  [8]. Для аналізу були взяті сумамед (оригінальний препарат), Азівок, Зітролід, Сумазід, Хемоміцин. Кожний був призначений  за однією схемою (по 500 мг на добу на протязі 3 днів) в групах, що нараховували 20 хворих з позалікарняною пневмонією. У випадку невдалого лікування, хворих госпіталізували та  призначали лікування амоксицилліном/клавуланатом. Встановлено, що ефективність різних препаратів, які містили одну й ту ж субстанцію, була різною: найменша -  у Зітроліду, найбільша - у Сумамеду та Хемоміцину, що призвело до різниці у вартості лікування. Препарат, вартість якого за упаковку була найменшою, виявився одним з найбільш затратних. У Сумамеду та Хемоміцину, що продемонстрували найкращі економічні результати, відмінності вартості за упаковку виявилися 2-кратними!
В багатьох дослідженнях з більшим числом спостережень показана значно вища  клінічна ефективність оригінального азітроміцину  [4, 18].
Проведене дослідження мікологічної активності оригінального флуконазолу (Діфлюкан, Pfizer) і генеричних препаратів Медофлюкон, Мікосист, Флюкостат, Форкан, показало, що активність дженериків проти різних видів грибів роду Candida в 2 рази менша, ніж у Діфлюкану [2].
У 10 разів збільшено кількість твердих часток у відновлених препаратах цефотаксиму (Цефантрем, Lupin, Ток-сим, Alkem) порівняно з оригінальним Клафораном (Hoechst). Дані частки, що містяться в дженериках, значно порушують мікроциркуляцію в ішемізованих тканинах і можуть сприяти розвитку респіраторного дистрес-синдрому та поліорганної недостатності [2].
Справжнє занепокоєння викликає те, що на ринках країн пострадянського простору все частіше з'являються, м'яко кажучи, недобросовісні виробники, головна мета яких - прибуток. Наведемо приклад: в оригінального французького препарату "Ессенціале-форте" з'явилися відразу дві імітації - "Бринціале-форте" та "Есслівер-форте". Як повідомляє "Московский Комсомолец" (від 17.10.2003, "Больной совсем пЛОХ") експерти з центру судово-медичних і криміналістичних експертиз міністерства антимонопольної політики порівняли склад "Есслівера" та "Ессенціале". Результат: препарат-імітація - суміш звичайних фосфоліпідів сої, які не пройшли складне очищення! З тим же успіхом, можна зробити ліки зі звичайного яєчного порошку. Але подається препарат не як "сухий омлет", а як панацея для лікування взагалі всього - включаючи захворювання підшлункової залози, головного мозку та серця (препарат-оригінал зареєстрований для лікування меншої кількості захворювань). Жах в тому, що такий препарат діє не миттєво - ефект не можливо визначити відразу після прийому. Це "липовий" анальгін можна "розкусити" хвилин через двадцять, якщо він не подіяв. А ось прозріння після застосування "яєчного порошку" може наступити одночасно з цирозом...
Отже, результати досліджень свідчать про те, що перехід від дешевих дженериків до оригінальних препаратів вигідний для пацієнтів, тому що зменшується термін перебування хворого в стаціонарі, зменшуються дози і кількість паралельних призначень (тобто знижується ризик виникнення побічних ефектів),  досягається отримання   більш вираженого клінічного результату.
Менше за все хотілося б в цій публікації кинути тінь на добросовісних виробників дженериків, яких завжди відрізняють коректність формулювань в інформаційних матеріалах, намагання проведення власних післямаркетингових досліджень препаратів, висвітлення даних  біоеквівалентності щодо оригіналу. Світова практика показує, що якість відновлених препаратів варіабельна; вища якість тих лікарських засобів, які випускаються відомими та авторитетними виробниками, ніж тих, які виготовляють маловідомі фірми [1]. Головне, до чого прагнуть відомі виробники дженериків - досягти терапевтичної еквівалентності або біоеквівалентності, тобто повноцінного лікувального ефекту та мінімального числа побічних. Але за величезним числом копій, не завжди технологічно витриманих, тяжко роздивитися чесно конкуруючі компанії. Тому управління контролю якості продуктів та лікарських засобів США (FDA) не рекомендує відпускати лікарські препарати, яким воно присвоїло код "В". До категорії препаратів з кодом "В" відносяться лікарські засоби, які,  з різних причин, на даний момент неможливо вважати терапевтично еквівалентними відповідним препаратам порівняння. Лікарі США швидко визначають код рецептурного препарату або в спеціальних щорічних виданнях або в Інтернеті, таким чином,  отримують необхідну безпеку при роботі з дженериками [2].
 В Україні лікарям, які приймають рішення про призначення препарату, доводиться спиратися на купівельну спроможність пацієнта, тому вони рекомендують не те, що майже гарантовано допоможе, а те, що людина може купити; чиновникам, які відповідають за закупівлю лікарських засобів за рахунок бюджетних коштів, простіше придбати їх "числом побільше, ціною подешевше"... Що ж до хворих, то тут ситуація ще більш прозора: хоча за опитуваннями, абсолютна більшість людей на перше місце в списку своїх переваг ставить якість препарату, вони купують те, що доступніше за ціною [7]. Можливо, що картина виглядала б дещо інакше, аби всі учасники обігу лікарських засобів, починаючи від пацієнтів і лікарів, закінчуючи аптеками та дистриб'юторськими структурами, могли володіти більш повними об'єктивними даними про те, чим, власне, можуть відрізнятися навіть якісні дженерики від оригінальних препаратів. Адже численні компанії, які просувають на ринок свої дженерики, неетично використовують дані клінічних досліджень оригінальних препаратів.
Важливим невирішеним на сьогоднішній день питанням в Україні залишається доступність інформації про взаємозамінність оригінального лікарського засобу та дженерика. Наявність у спеціалістів систематизованої та постійно оновлюваної інформації про альтернативні ліки, дозволить значно підвищити якість обслуговування населення України та забезпечить високий рівень безпеки фармакотерапії. Для цього необхідна, функціонуюча система контролю якості незалежно від того, являється лікарський препарат відновленим чи оригінальним.
Поки що, політика державних органів охорони здоров'я та фармацевтичної промисловості залишається короткозорою. Прийшов час відповісти на важливе питання:  коли ми, нарешті, зрозуміємо, що перенесення матеріалів, отриманих на оригінальних препаратах, на відтворені ліки - недопустиме?! І на закінчення - нехай існують фінансові проблеми, але, погодьтеся, щодо свого здоров'я краще керуватися здоровим глуздом.

Література 
1. Арифулина З.А., Бунятян Н.Д., Кузнецов А.С. Дженерики - реальная альтернатива оригинальным лекарственным препаратам // Фармация. 2002. № 1.
2. Белоусов Ю.Б. Дженерики - мифы и реалии // Remedium. 2003. № 7-8. С. 4 -9.
3. Гуревич К.Г., Мешковский А.П. Определение биоэквивалентности: сравнительный анализ российских и международных требований // Фарматека. № 6 (48).
4. Карпов О.И. Клинические и фармако-экономические аспекты применения азитромицина (сумамеда) при инфекциях дыхательных путей // Клин., фармакология и терапия. 1997. № 4. С. 30 - 35.
5. Карпов О.И. Оригинальные препараты и копии макролидов: тенденции противостояния // www.pliva.ru.
6. Карпов О.И., Зайцев А.Л. Риск применения лекарственных препаратов при беременности и лактации. Спб., 2003. 452 с.
7. Панюшин Р. Оригинальные и дженериковые препараты: единство или борьба противоположностей? // Фарм. вестник. 2003. № 16 С. 23.
8. Смоленой И.В., Красильникова А.В. Фармако-экономические аспекты применения азитромицина различных производителей при внебольничной пневмонии у взрослых // Фарматека. 2003. № 13. С. 78 -87.
9. Чеботарев В.В., Левшин И.Б. Новые возможности лечения азитромицином (сумамедом) осложненных форм урогенитального хламидиоза // Клин., фармакология и терапия. 2001. № 2. С. 23-25.
10. Почему лекарства делят на хорошие и дешевые? // www.mednovosti.ru.
11. Directive 87/21. 22 December 1986.
12. Decree Number 97-221. 13 March 1997.
13. EMEA revising bioequivalence guideline. SCRIP 1999;2400:18
14. In vivo bioequivalence guidances. FDA. U.S. Pharmacopeia, 2000. 24-NF 19, National Formulary. Suppl. 1090:1-82.
15. Lau CY, Qureshi AK. Azithromycin versus doxycy-dine for genital chlamydial infections: a meta-analysis of randomized clinical trials. Sex Transm Dis 2002:29:497-502.
16. Lobenberd R., Amidon GL. Modern bioabiliti, bioequivalence and biopharmaceutics classification system. New scientific approaches to international regulatory standards. Eur J Pharmac Biopharmac 2000;50:9-12.
17. Nightingale CH. A survey of the Quility of Generic Clarithromydn Product from 13 Countries. Clin Drug Invest 2000;19:293-05.
18. Sanchez F., Mensa J., Martinez J.A., et al. Is azithromycin the first-choice macrolide for treatment of community-acquired pneumonia? Clin. Infect. Dis. 2003:36:1239-45.
19. Videar JY, Fundafunda B. Воспроизведенные препараты: скрытые проблемы качества и стоимости // Фарматека, 2001. № 2. С. 11-14.
20. WHO. Drup information 1998;12:130-2.
21. WHO. Drup information 1998;12:134-5.