Воспалительные заболевания органов малого таза (ВЗОМТ) являются одной из наиболее актуальных проблем современной гинекологии в связи со значительной их распространенностью, а также серьезностью отдаленных последствий, снижающих качество жизни и ставящих под угрозу успешность реализации женщиной своей репродуктивной функции.

Под термином ВЗОМТ понимают острый клинический синдром, развивающийся при восходящем инфицировании эндометрия, маточных труб и/или окружающих тканей. ВЗОМТ - это эндометрит, сальпингит, оофорит, пельвиоперитонит, тубоовариальный абсцесс, как отдельные нозологические формы, так и в любой возможной комбинации (CDC, 2002).

В индустриально развитых странах ежегодно среди женщин 15-39 лет ВЗОМТ выявляется  в 10-13 из 1000 случаев, достигая 20/1000 случаев у женщин в возрасте 20-24 лет (L. Westrom, 1980). В Великобритании частота ВЗМОТ составляет 1,7% среди женщин в возрасте 16-46 лет, посещающих врача общей практики (I. Simms и соавт., 1999). В России женщины с ВЗОМТ составляют 60-65% амбулаторных гинекологических больных и до 30% - госпитализированных (Г.М. Савельева и соавт., 1987).

Доказанная роль инфекционных агентов в этиологии ВЗОМТ и их осложнений (C. Livengood, 2002) обуславливает необходимость проведения антибактериальной терапии. Выбор препаратов зависит, с одной стороны, от спектра патогенов, участвующих в развитии воспалительных заболеваний, с другой - от степени резистентности к различным антимикробным средствам. Адекватная антибактериальная терапия позволяет надеяться на сохранение репродуктивной функции у пациентки, препятствует формированию резистентных к антибиотикам форм микроорганизмов, снижает риск рецидивирующего течения заболевания и оперативного вмешательства. В то же время распространенные ошибки в антибактериальной терапии приводят к сохранению возбудителей в очаге воспаления, рецидивирующему или осложненному течению инфекции, трубно-перитонеальному бесплодию.

Этиология ВЗОМТ
ВЗОМТ является полимикробным воспалительным состоянием, возникающим в результате восходящего инфицирования микроорганизмами из шейки матки и влагалища верхнего генитального тракта (матка, маточные трубы) и брюшной полости. Патогенные микроорганизмы, передающиеся половым путем, включают C. trachomatis и N. gonorrhoeae; возможен, но не доказан вклад микоплазменной инфекции и некоторых передающихся половым путем вирусов (таких как вирус простого герпеса и цитомегаловирус). Доказано, что М. genitalium является причиной ВЗОМТ; разработка надежных тестов для выявления этого микроорганизма и изучения его роли в патогенезе ВЗОМТ крайне важны для планирования стратегии лечения (J. Ross, 2005). Эндогенные микроорганизмы, обнаруживаемые в больших количествах у женщин с бактериальным вагинозом, такие как грамположительные и -отрицательные анаэробы и факультативные аэробные грамположительные и грамотрицательные палочки и кокки, также задействованы в патогенезе ВЗОМТ (R. Sweet, 2001). Результаты исследования, полученные Г.В. Ершовым и соавт. (2004), подтверждают значение аэробных грамотрицательных бактерий (представителей семейства Enterobacteriacea) и грамположительных кокков (энтерококки, стафилококки, стрептококки), а также анаэробов в развитии и поддержании ВЗОМТ (рис. 1).

Подсчеты показывают, что из всех доказанных случаев ВЗОМТ приблизительно в двух третях случаев задействованы либо C. trachomatis, либо N. gonorrhoeae. В большинстве случаев ВЗОМТ в верхнем генитальном тракте выявляется микрофлора, ассоциированная с бактериальным вагинозом (R. Sweet, 1995; S. Hillier и соавт., 1996; CDC, 2002; D. Eschenbach и соавт., 1975). Это имеет важные диагностические последствия, поскольку неспособность выделить из шейки матки возбудителей, передающихся половым путем, не исключает ВЗОМТ как причины присутствующей симптоматики. Женщины с наличием ВЗОМТ, серопозитивные к ВИЧ, имеют флору, схожую с флорой ВИЧ-негативных пациенток (R. Sweet и соавт., 1997).

Осложнения ВЗОМТ
К острым осложнениям относятся тубоовариальный абсцесс, перигепатит (синдром Фитц-Хьюга-Куртиса). Бесплодие, обусловленное трубным фактором, эктопическая беременность и тазовые спайки, ведущие к развитию хронических тазовых болей, являются отдаленными осложнениями ВЗОМТ и свидетельствуют об огромной социально-экономической значимости данной проблемы (R. Beigi и соавт., 2003).

L. Westrom и соавт. (1992) показал, что женщины с ВЗОМТ в анамнезе имеют в 10 раз больший риск бесплодия в сравнении с контрольной группой. Риск бесплодия удваивается с каждым последующим эпизодом сальпингита, возрастая с 8% после одного эпизода до 40% после трех эпизодов. Данные по выборке американок с острым ВЗОМТ говорят даже о большем риске трубного бесплодия (S. Safrin и соавт., 1992). Тяжесть заболевания также может быть прогностическим фактором риска бесплодия, поскольку обнаруживается более высокая частота бесплодия у женщин с более тяжелыми проявлениями ВЗОМТ (L. Westrom и соавт., 1992, 1994).

Эктопическая беременность также значительно более распространена у женщин с эпизодами ВЗОМТ в анамнезе, в 7-10 раз превышая таковую в группе контроля (L. Westrom, 1980). Подобно трубному фактору бесплодия, частота эктопической беременности удваивается с каждым последующим эпизодом ВЗОМТ, с 6% риска для одного эпизода до 22% риска при трех и более эпизодах сальпингита (L. Westrom и соавт., 1992). Более тяжелое течение инфекционного процесса также является прогностическим фактором большей вероятности эктопической беременности (L. Westrom и соавт., 1992; W. Chow и соавт., 1987).

Наименее изученным отдаленным последствием ВЗОМТ являются хронические тазовые боли. Примерно 20% женщин страдают от хронических тазовых болей спустя некоторое время после развития ВЗОМТ (L. Westrom и соавт., 1994). У пациенток с ВЗОМТ в сравнении с контрольной госпитализированной группой была в 4-10 раз большая вероятность развития абдоминальных или тазовых болей в последующем (H. Buchan и соавт., 1993). Подобно трубному бесплодию и эктопической беременности выраженность хронических болей также пропорциональна количеству и тяжести эпизодов ВЗОМТ (L. Westrom и соавт., 1992).

По статистике расходы на лечение случая ВЗОМТ в США в среднем составляют $1100, а ежегодные расходы по стране $1,88 млрд. (D. Rain и соавт., 2000). В то же время затраты на лечение пациентки, перенесшей ВЗОМТ, при возникновении у нее хронических тазовых болей составляют $6350, эктопической беременности - $6840, бесплодия - $2150. В целом на лечение отдаленных осложнений ВЗОМТ ежегодно расходуется $4,2 млрд. Наибольшие затраты на лечение осложнений ВЗОМТ (79%) приходятся на первые 5 лет от момента возникновения инфекции верхнего отдела генитального тракта (J. Hyp и соавт., 2003).

Как ближайшие, так и отдаленные осложнения ВЗОМТ делают необходимыми быстрый точный диагноз и эффективную терапию в качестве средства снижения социально-экономических и медицинских последствий заболевания.

Сохранение репродуктивной функции и эрадикация возбудителя
Терапия ВЗОМТ преследует две цели:
- устранение острых симптомов и воспалительного процесса;
- предотвращение неблагоприятных отдаленных последствий ВЗОМТ.

Исследования, сравнивавшие ситуацию до появления антибиотиков и после, выявили лучшие исходы при использовании антибиотиков, особенно за счет показателя фертильности (L. Westrom и соавт., 1992). Средняя частота наступления беременности после ВЗОМТ в доантибактериальную эру была более низкой, чем в период широкого использования антибиотиков (73%) (L. Westrom и соавт., 1992). Фертильность возрастала при более раннем начале лечения (в течение 48 часов от возникновения симптомов), что указывает на важность ранней диагностики и своевременного лечения (S. Hillis и соавт., 1993).

С каждым новым эпизодом обострения растет частота трубного бесплодия, и всего трех обострений достаточно, чтобы у большинства пациенток сформировалась непроходимость маточных труб (рис. 2). В связи с этим, уже первый эпизод инфекции должен быть предметом активной и адекватной терапии, направленной на эрадикацию патогенных микроорганизмов.

На рис. 3 представлены последствия адекватной (приводящей к эрадикации) и неадекватной терапии. Если терапия не приводит к удалению возбудителей из очага инфекции, то:
- сохраняется персистенция возбудителя;
- высока вероятность повторного обострения;
- снижается эффективность лечения повторного обострения из-за развивающейся устойчивости возбудителя;
- нарушается функция соответствующих органов.

Современная доктрина антибактериальной терапия ставит именно эрадикацию возбудителей основной целью назначения антибиотиков, что предотвращает селекцию резистентных штаммов и рецидив заболевания.

Эрадикация анаэробных микроорганизмов важна в связи с тем, что они постоянно выделяются из верхнего отдела репродуктивного тракта женщин с ВЗОМТ, особенно через несколько дней с момента манифестации данного состояния (см. рис. 3). Анаэробные бактерии, также как Bacteroides fragilis, могут вызывать существенные повреждения маточных труб и слизистой матки [4].

Исходя из необходимости достижения эрадикации возбудителя, при назначении антибактериальной терапии следует учитывать особенности микробиологического спектра патогенов при ВЗОМТ, их чувствительность и резистентность к антибиотикам, использовать адекватные дозы, пути введения, длительность лечения и кратность приема.

Спектр активности антибиотиков к возбудителям ВЗОМТ
Спектр возбудителей при ВЗОМТ в каждом конкретном случае установить не всегда возможно по следующим причинам:

- получить материал из маточных труб можно только оперативным путем. Известно, что положительная предсказательная ценность клинического диагноза ВЗОМТ составляет лишь 65-90% в сравнении с лапароскопией (R. Morcos и соавт., 1993; J. Metters и соавт., 1998; CDC, 1998, 2002);

- исследование флоры влагалища и шейки матки не точно передает состав возбудителей в верхних отделах полового тракта. Отрицательный результат скринингового исследования материала из цервикального канала и влагалища не исключает наличия данной инфекции в верхнем отделе генитального тракта (CDC, 2002) и, таким образом, не может влиять на решение вопроса о назначении лечения;

- микробиологическое культуральное исследование требует времени и не подходит для выявления анаэробов и хламидий. В то же время лечение должно быть начато немедленно после того, как предполагаемый диагноз поставлен, поскольку предотвращение отдаленных последствий напрямую связано со временем назначения соответствующих антибиотиков (CDC, 1998, 2002). Так, при задержке с началом лечения при ВЗОМТ на 3 и более дней после появления абдоминальных болей риск возникновения эктопической беременности или бесплодия возрастает в три раза (S. Hillis и соавт., 1993);

- коммерческие серологические или молекулярные (ПЦР) тесты на хламидии дают высокую частоту ложноположительных заключений и не подходят для диагностики условно-патогенных возбудителей.

Таким образом, даже при наличии микробиологического, серологического или ПЦР-заключения к лечению ВЗОМТ следует относиться, как к эмпирической терапии, направленной на перекрытие максимального спектра основных микроорганизмов, возможных возбудителей воспалительного процесса. Несмотря на это, взятие посева крови, материала из уретры, шейки матки и мочи является вполне разумным до  начала антибиотикотерапии. И это разумно?

Почему?

Резистентность возбудителей ВЗОМТ к антибиотикам 
Любые режимы терапии должны быть эффективны против N. Gonorrhoeae и C. trachomatis, а также грамотрицательных, грамположительных аэробов и анаэробов. К сожалению, данные российских и зарубежных эпидемиологических исследований по устойчивости гонококков, кишечной палочки, анаэробов свидетельствуют, что уже сегодня в России, как и во всем мире, имеется проблема устойчивости возбудителей ВЗОМТ и слабой активности антибиотиков к ним.

Анаэробы продуцируют бета-лактамазы и устойчивы к незащищенным аминопенициллинам, а также нередко устойчивы к клиндамицину. Были собраны данные по чувствительности препаратов с известной антианаэробной активностью против 1297 анаэробных штаммов, распространенных в Европе и США. Чувствительность амоксициллин/клавуланата для B. fragilis была 94,6%, для P. anaerobius 84,3%, и 100% для остальных видов микроорганизмов (табл.1).

Данные указывают на то, что амоксициллин/клавуланат остается эффективным препаратом для противомикробной терапии и профилактики многих анаэробных инфекций. Среди других препаратов метронидазол обладал высокой активностью против всех видов бактерий (>96% чувствительности). Имипенем также был высокоактивен против всех микроорганизмов (>98% чувствительности). Левофлоксацин и клиндамицин являлись в меньшей степени, но активными, особенно против Bacteroides, Prevotella и Peptostreptococcus (чувствительность левофлоксацина: Bacteroides 72,7%, Prevotella 71,5%, F. Magna 72,4%; чувствительность клиндамицина: Bacteroides 79,5%, Prevotella 92,1%, F. magna 84,7%).

Грамотрицательные аэробные бактерии продуцируют белок ESBL, что приводит к клинической неэффективности терапии пенициллинами (ампициллин), цефалоспоринами всех поколений и азтреонамом. Полученные Г.В. Ершовым и соавт. (2004) данные свидетельствуют, что 29,9% всех выделенных штаммов аэробных грамотрицательных бактерий были продуцентами ESBL. Кишечная палочка устойчива к незащищенным пенициллинам более чем на 50% (рис. 4).

Гонококки продуцируют бета-лактамазы и устойчивы к незащищенным аминопенициллинам более чем в 20%, к тетрациклинам более чем в 80%.

Продукция бета-лактамаз стафилококками обеспечивает их резистентность к пенициллинам (пенициллину и ампициллину), а наличие модифицированного пенициллинсвязывающего белка - резистентность ко всем бета-лактамным антибиотикам (NCCLS, 2001). Значительная часть микроорганизмов, выделенных у пациенток с ВЗОМТ, была резистентна не только к пенициллинам, но и к цефалоспоринам, что не всегда позволяет использовать для терапии рекомендованные Center for Diesis Control цефалоспорины II или III поколения (Г.В. Ершов и соавт., 2004).

Таким образом, при оценке спектра активности антибиотиков сегодня необходимо учитывать приобретенную резистентность микроорганизмов. Спектр такой активности в отношении основных возбудителей ВЗОМТ представлен на рис. 4. 

Таблица 1.  Чувствительность анаэробных возбудителей к препаратам с антимикробной активностью (изучено 1297 штаммов, Европа, США) [L. Koeth и соавт., 2004]  

 
Режимы антибактериальной терапии ВЗОМТ
Выбор антибактериальных препаратов при ВЗОМТ сегодня основан на комбинированном применении антибиотиков с целью обеспечения перекрытия спектра основных, в том числе устойчивых возбудителей.

Такими комбинациями могут быть в первую очередь (перорально или парентерально, или ступенчато парентерально, затем перорально):
Амоксициллина/клавуланат* + Доксициклин
Амоксициллин/клавуланат*+ Макролид*
Фторхинолон + Метронидазол
* - возможно применение у беременных, кормящих грудью, и лиц, планирующих беременность, не использующих контрацепцию. 

Другие, менее удобные, комбинации:
Цефалоспорин III + метронидазол (только парентерально)
Амоксициллин/клавуланат + фторхинолон (избыточное перекрытие спектра).

В качестве резервных могут использоваться менее щадящие, парентеральные комбинации: 

Клиндамицин + Гентамицин +Макролид
Цефалоспорин III + Метранидазол + Доксициклин

Наиболее часто рекомендуется следующее антибактериальное лечение (А.В. Никонов, 2005):

Парентеральное лечение (госпитальный этап)

Рекомендуемая схема
Амоксициллин/клавуланат 1,2 г в/в 3-4 раза в сутки
+
Доксициклин 100 мг в/в или per os 2 раза в сутки. 

Парентеральное лечение может быть прекращено через 24-48 ч после клинического улучшения (t<37,5 С, лейкоциты < 10 000 мм3), но пероральная терапия доксициклином должна быть продолжена до 14 дней. При наличии тубоовариального воспалительного образования предпочтение отдается защищенным пенициллинам, поскольку они обеспечивают элиминацию широкого спектра возбудителей, включая анаэробы.

Альтернативные схемы

Схема 1
Офлоксацин 400 мг в/в 2 раза в сутки
+
Метронидазол 500 мг в/в 3 раза в сутки.

При замене офлоксацина на ципрафлоксацин к проводимому лечению необходимо добавлять доксициклин, поскольку ципрофлоксацин малоэффективен в отношении C. trachomatis.

Схема 2
Цефтриаксон 2,0 г в/в 1 раз в сутки
или
Цефотаксим 2,0 г в/в 3 раза в сутки
+
Метронидазол 500 мг в/в 3 раза в сутки
+
Доксициклин 100 мг в/в или per os 2 раза в сутки. 

Оптимальный выбор цефалоспорина для этого режима не определен. Но в любом случае предпочтительно использование препаратов III поколения. За рубежом широкое распространение получили цефалоспорины II поколения с улучшенной антианаэробной активностью - цефотетан и цефокситин. Однако в России эти препараты не применяются, к тому же по антианаэробной активности они уступают защищенным пенициллинам и нитроимидазолам.

Пероральное лечение (амбулаторное)
Рекомендуемые схемы

Схема 1
Амоксициллин/клавуланат 875/125 мг 2 раза в сутки
+
Доксициклин 100 мг 2 раза в сутки.

Схема 2
Цефтриаксон 250 мг в/м однократно
или
Цефотаксим 500 мг в/м однократно
+
Доксициклин 100 мг 2 раза в сутки.

Схема 3
Офлоксацин 400 мг 2 раза в сутки
+
Метронидазол 500 мг 2 раза в сутки.
Длительность терапии составляет 14 дней.

Сравнение различных режимов антимикробной терапии с позиции доказательной медицины
Систематический обзор обсервационных исследований и рандомизированные контролируемые исследования показали, что некоторые режимы антибактериальной терапии (включая клиндамицин перентерально + аминогликозиды парентерально; цефалоспорин парентерально с/без пробенецидом + доксициклин перорально; офлоксацин перорально) обладали одинаковой эффективностью по устранении симптомов ВЗОМТ и достигали высокой частоты клинического и микробиологического излечения. Указанные исследования содержали серии случаев и не представлялось возможным выяснить, как много исследований были рандомизированными и контролируемыми. Критериями включения были диагноз ВЗОМТ (клинический, микробиологический, лапароскопический или биопсия эндометрия) и микробиологическое выявление C. trachomatis и N. Gonorrhoeae. Обзор выявил, что антибиотики были эффективны в отношении устранения симптомов, ассоциированных с ВЗОМТ, с 88-100% частотой клинического и микробиологического излечения (табл. 2). Режимом, который был не достаточно эффективным, являлся метронидазол перорально + доксициклин. Однако исследования имели низкую силу и выявленные различия в эффективности могли быть обусловленные отличиями в тяжести течения заболевания между исследованиями (J. Ross, 2005). 

Таблица 2. Частота излечения при антибактериальной терапии острых ВЗОМТ. Данные систематических обзоров рандомизированных контролируемых исследований (J. Ross, 2004; C. Walker и соавт., 1993, 1999)

Продолжительность лечения
Не было найдено рандомизированных контролируемых исследований, оценивающих оптимальную продолжительность лечения. Наиболее часто продолжительность периода лечения составляла 14 дней (J. Ross, 2005; C. Walker и соавт., 1999).

Парентеральная, пероральная, «ступенчатая» терапия
Обзор не анализировал исходы орального или парентерального путей введения препарата. Большинство режимов начинали с парентерального лечения и продолжали пероральным приемом в различные моменты времени. Два последующих рандомизированных контролируемых исследования (249 и 72 женщины) сравнивали оральный прием офлоксацина с парентеральным цефокситина и доксициклина (M. Martens и соавт., 1993; G. Wendel и соавт., 1991). Было выявлено отсутствие значимого различия в частоте излечения между группами (первое РКИ: RR 1,03, 95% CI 0,97-1,10; второе РКИ: RR 0,97, 95% CI 0,88-1,07) (J. Ross, 2005).

Таким образом, в большинстве исследований в настоящее время используется так называемая «ступенчатая» антибактериальная терапия, которая подразумевает переход с парентеральной на пероральную форму назначения антибиотика после 24-48 ч с момента наступления улучшения клинической симптоматики. Схема такой терапии на примере назначения амоксициллин/клавуланата приведена на рис. 5.

Амбулаторное или в стационаре лечение
Недавние данные подкрепили данные о том, что без снижения эффективности, значительная экономия средств достигалась при амбулаторном лечении женщин. В исследовании РЕАСН показано, что перевод 85 000 пациенток в год со стационарного на амбулаторное лечение позволяет ежегодно экономить до $500 млн. (R. Ness и соавт., 2002, 2005). Среди всех женщин и подгрупп женщин с легким и умеренным течением ВЗОМТ, не было выявлено отличий по репродуктивным исходам после рандомизации по проведению лечения в стационаре или амбулаторно (R. Ness и соавт., 2005).

Частые ошибки при лечении ВЗОМТ
1. Монотерапия. Нередко при обнаружении специфического возбудителя (хламидия, гонококк) лечение бывает направлено только против данного возбудителя и не учитывается смешанный характер инфекции. Например, врач ограничивается назначением макролидов, фторхинолонов или тетрациклинов. Адекватная терапия включает прикрытие спектра всех ведущих участников ВЗОМТ, а значит комбинированную терапию.
2. Переоценка роли внутриклеточных возбудителей. Широкое применение неадекватных тестов привело сегодня к гипердиагностике хламидиозов. Данная гипердиагностика приводит к избыточному назначению антибиотиков, формированию резистентных микроорганизмов, напрасным затратам. Кроме того, не смотря на установленную условную патогенность урогенитальных микоплазм и уреаплазм, нередко при их обнаружении начинается специфическая антибактериальная терапия. В настоящее время микоплазмы и уреаплазмы относятся к обычным комменсалам, в небольших количествах присутствующих в микрофлоре влагалища. Они могут быть участниками ВЗОМТ смешанной этиологии, но не требуют специфического лечения, направленного на эрадикацию только данных возбудителей.
3. Недостаточные дозы и курсы антибактериальных препаратов. Например, применение амоксициллина/клавуланата в дозах 250/125 мг или курсом 5 дней у взрослых. Для эрадикации возбудителей показаны и испытаны дозы 500/125 мг 3 раза в день или 875/125 мг 2 раза в день курсом не менее 7 дней.
4. Отказ от антибактериальной терапии. Увлечение иммунокоррекцией, применением препаратов пищеварительных ферментов (энзимотерапия) и других методов с недоказанной и сомнительной эффективностью нередко заменяет основу лечения инфекции - антибактериальную терапию.

Заключение
Сложность антибактериальной терапии ВЗОМТ связана со смешанным характером инфекции и растущей частотой резистентности возбудителей к антибиотикам. Выбор режимов антибактериальной терапии ВЗОМТ должен учитывать полиэтиологичность данной патологии, в том числе в патогенезе заболевания анаэробной флоры. Кроме того, необходимо учитывать механизмы резистентности наиболее значимых патогенов, применение доз и курсов, достаточных для эффективной эрадикации возбудителя. Эрадикация возбудителей имеет большое значение для сохранения репродуктивной функции пациенток.