Питання патогенезу, діагностики та лікування гіперандрогенії

С.Я. Сольський, к.м.н., доцент кафедри акушерства і гінекології № 2 НМУ ім. О.О. Богомольця

Жіночий лікар №3 2006, стр.8

Андрогени - стероїдні сполуки з андрогенною та метаболічною активністю, до яких відносяться дигідроепіандростерон (ДГЕА) і його сульфат (ДГЕАС), андростендіон, андростендіол, тестостерон і 5-альфа-дигідротестостерон [5]. Андрогени приймають участь в дозріванні кісткової тканини, регуляції секреції гонадотропінів і синтезу ліпідів різної щільності, синтезі бета-ендорфінів, факторів росту, інсуліну. Поряд з анаболічним ефектом андрогени регулюють лібідо та статеву потенцію, стимулюють функцію сальних залоз і волосяних фолікулів [10]. У фізіологічних концентраціях андрогени приймають участь в механізмі регресії фолікула в яєчниках і визначають ріст волосся на лобку та під пахвами [9].

Для забезпечення правильних підходів до діагностики та лікування станів, пов'язаних з підвищенням продукції або активності андрогенів, практикуючому лікарю необхідно розуміти основні шляхи метаболізму андрогенів у нормі та при патології.

В організмі жінки джерелами синтезу андрогенів є стероїдпродукуючі органи - яєчники та наднирники, а також периферичні тканини - жирова, шкіра, м'язи, мозок. В яєчниках андрогени утворюються здебільшого в клітинах внутрішньої оболонки фолікула (тека клітини) під дією лютеїнізуючого гормону (ЛГ) гіпофізу та частково - в стромі. В наднирниках місцем синтезу андрогенів є сітчаста зона кори [4]. Основні андрогени яєчників - тестостерон і андростендіон, наднирників - дигідроепіандростерон [5].

Крім ЛГ, на синтез андрогенів в тека клітинах впливають внутрішньооваріальні фактори росту: інсуліноподібний фактор росту (ІПФР), епідермальний фактор росту та ін. Останні посилюють синтез андрогенів під дією інсуліну та соматотропного гормону гіпофізу (СТГ), що зумовлює підвищену секрецію андрогенів при гіперінсулінемії, інсулінорезистентності, ожирінні, а також акромегалії, гіперпролактинемії, яка супроводжується підвищенням СТГ. В наднирниках регуляція синтезу андрогенів здійснюється адренокортикотропним гормоном гіпофізу (АКТГ). В периферичних тканинах під дією ферменту 5-альфа-редуктази із тестостерону синтезується дигідротестостерон - найактивніший андроген [4].

Андрогени проявляють свою дію через зв'язування зі специфічними білками-рецепторами, які знаходяться в тканинах-мішенях. В крові андрогени, як і інші стероїдні гормони, зв'язуються зі специфічним білком - тестостерон-естрадіолзв'язуючим глобуліном (ТЕЗГ), і лише 1% андрогенів знаходиться у вільному стані. Зв'язування з білком захищає андрогени від передчасного руйнування та попереджує надмірну андрогенізацію, так як тільки вільний андроген біологічно активний і може зв'язуватися з андрогенними рецепторами. ТЕЗГ синтезується в печінці. Його продукція посилюється під впливом естрогенів, гормонів щитовидної залози, гальмується андрогенами, інсуліном, СТГ [4].

Слід враховувати, що при патологічних станах, які призводять до андрогенізації, не тільки виявляються кількісні зрушення в синтезі гормонів, але й змінюється якісний характер з перевагою тих чи інших метаболітів, з різним властивостями. Крім того, фізіологічні реакції на збиток андрогенів відрізняються у різних індивідуумів і залежать від численних факторів [10].

Причинами гіперандрогенії можуть бути порушення на будь-якому етапі обміну андрогенів - на етапі синтезу андрогенів у стероїдпродукуючих органах внаслідок як порушення центральної регуляції синтезу, так і причин всередині органів (істинна гіперандрогенія); на етапі транспорту - зниження концентрації ТЕЗГ при захворюваннях печінки, ожирінні, гіперінсулінемії та ін. (транспортна гіперандрогенія) і на етапі периферичної дії - посилення активності 5-альфа-редуктази та підвищення чутливості рецепторів до нормальних концентрацій андрогенів (рецепторна гіперандрогенія) [4, 5].

Синдром гіперандрогенії характеризується появою у жінок під дією андрогенів ознак, характерних для чоловіків. Він проявляється в наступних симптомах [5]:
·  ріст волосся на обличчі та тілі за чоловічим типом;
·  поява на шкірі акне;
· випадіння волосся на голові (алопеція);
· зниження тембру голосу (барифонія);
· зміна статури (маскулінізація) з розширенням плечового поясу та звуженням об'єму стегон;
· гіпертрофія клітора (кліторомегалія) - крайній ступінь маскулінізації.

Гірсутизм може варіювати від легкого (над губою та підборідді) до повного волосіння за чоловічим типом (живіт, стегна, спина). При підвищенні чутливості рецепторів шкіри до андрогенів розвивається ідіопатичний гірсутизм, який, як правило, не супроводжується гіперандрогенією [10]. Є думка, що 30% жіночої популяції мають той чи інший ступінь гірсутизму, 10% потребують діагностики та лікування [15].

Себорея - це хворобливий стан шкіри, пов'язаний з гіперсекрецією сальними залозами шкірного сала зі зміненим хімічним станом [8]. Acne vulgaris являє собою мультифакторне захворювання, яке проявляється порушенням процесу ороговіння в гирлі волосяного фолікула та поверхні шкіри, з перифолікулярною запальною реакцією [6]. Основне значення в розвитку акне мають: порушення функції статевих залоз з гіперандрогенією (оваріального та/або надниркового ґенезу), збільшення кількості гормональних рецепторів в шкірі, підвищення чутливості сальних залоз до андрогенних стимулів. Це призводить до порушення функції сальних залоз з гіперсекрецією та зміною фізико-хімічних властивостей шкірного сала, накопиченню вільних жирних кислот, які мають подразнюючі властивості та сприяють утворенню камедонів [8]. При виражених косметичних дефектах шкіри у багатьох жінок розвиваються невротичні та депресивні стани [11].

Як правило, симптоми андрогенізації виникають та прогресують на фоні дефеменізації, яка проявляється аменореєю, безпліддям, атрофією молочних залоз.

Численними дослідженнями встановлено, що гіперандрогенія призводить до серйозних дефектів функціонального стану репродуктивної системи жінки. Так, 50-70% випадків аномалій менструального циклу, 60-74% ендокринного безпліддя і 21-32% невиношування вагітності пов'язані з порушенням секреції та метаболізму чоловічих статевих гормонів [5]. Слід особливо відзначити, що для невиношування характерні стерті, некласичні форми гіперандрогенії. Значну частку займає гіперандрогенія і в структурі причин звичного невиношування вагітності [12].

В цілому клінічні прояви андрогенізації та послідуюче лікування визначаються її етіологічними факторами, основними з яких є [10]:
- генетичні (наприклад, расові, сімейні);
- фізіологічні (наприклад, у спортсменів);
- посттравматичні;
- ятрогенні (наприклад, у новонароджених після прийому матір'ю засобів з андрогенною дією);
- надниркові;
- яєчникові;
- гіпоталамо-гіпофізарні;
- генетичні хромосомні аномалії;
- гіпотироз.

Істинна гіперандрогенія може бути яєчникового або наднирникового походження і мати функціональний або пухлинний ґенез.

Надниркові форми гіперандрогенії умовно поділяються на первинні та вторинні. До первинних можна віднести гіперплазію кори наднирників і пухлини наднирників. Найчастішою причиною порушень синтезу андрогенів в наднирниках є дисфункція кори наднирників внаслідок генетично зумовленого пошкодження ферментних систем - адреногенітальний синдром (АГС). При вродженій (класичній) формі АГС відбувається внутрішньоутробна вірілізація плода з формуванням зовнішніх статевих органів за чоловічим типом. При пубертатній формі АГС початок захворювання пов'язаний з початком статевої зрілості, коли відбувається вікова активізація функції наднирників - адренархе. Статеві органи у таких хворих розвинуті правильно, однак мають місце передчасна статева зрілість за чоловічим типом (швидкий ріст кісток скелету з послідуючим передчасним закриттям зон росту), андроїдна статура. Відмічаються гірсутизм, акне, порушення менструального циклу, пізнє менархе [1, 4].

Найбільш складна для діагностики, так звана, стерта форма АГС, або АГС з пізнім початком. При цій формі клінічна симптоматика захворювання може проявитися тільки в репродуктивному віці, зазвичай провокуючим фактором являється початок статевого життя, стрес, інфекція, вагітність. Клінічні прояви незначні. Такі хворі мають правильну статуру та будову статевих органів, можуть відмічатися незначний гірсутизм, акне, себорея, порушення менструальної функції. Часто єдиним проявом захворювання може бути безпліддя або звичне невиношування вагітності [1, 4]. Стерта форма АГС є провідним фактором невиношування у 30% жінок з гіперандрогенією [5].

Існує таке поняття, як латентна форма АГС - гетерозиготне носійство мутації, при якому в генотипі пацієнтки наявні мутантний і нормальний алелі гену, який кодує 21-гідроксілазу (21-ОН). Наявність нормального гену повністю компенсує мутантний, і недостатність ферменту проявляється тільки при підвищеному навантаженні на наднирник. У цих жінок відсутні клінічні прояви гіперандрогенії, нормальний менструальний цикл. Єдиним проявом захворювання можуть бути невиношування, мертво народження або рання дитяча смертність і народження дітей з класичною формою АГС. В клініці безпліддя останні 2 форми зустрічаються найчастіше і являють найбільшу складність при диференційній діагностиці [1, 4]. Особливо слід відзначити, що клінічним маркером надниркової гіперандрогенії є вагітність, яка не розвивається [5].

Діагностичні критерії гіперфункції кори наднирників далеко не завжди однозначні й диференційна діагностика нерідко надзвичайно складна, однак, узагальнюючи дані літератури, можна навести деякі ознаки, котрі зустрічаються в практиці найчастіше.

Основні діагностичні критерії наднирникової гіперандрогенії [10]:
· характерний анамнез (спадковість, пізнє менархе, порушення менструальної функції, безпліддя, невиношування вагітності);
· специфічний морфотип зі значним гірсутизмом, гіпоплазією статевих органів і молочних залоз, слабким розвитком підшкірно-жирового шару;
· результати обстеження (ановуляція, аменорея, неповноцінність лютеїнової фази циклу та ін.);
· лабораторні дані та результати проб (високі 17-кетостероїди (17-КС), ДГЕАС, ДГЕА, тестостерон, 17-альфа-гідропрогестерон, позитивна проба з дексаметазоном і АКТГ);
· раннє закриття зон росту за даними рентгенологічного дослідження.

Збиткова секреція андрогенів і клінічні прояви вірілізації можуть мати місце при андрогенпродукуючій пухлині наднирника (глюкостерома, глюкоандростерома) [4, 10]. При цьому відмічається різкий початок захворювання зі швидким прогресуванням клінічної симптоматики, спочатку розвивається дефемінізація (аменорея, гіпоплазія матки, молочних залоз), потім вірілізація, яка має виражений характер [4]. Діагноз встановлюється на основі даних УЗД, комп'ютерної томографії та гормональних проб (високі рівні ДГЕА, тестостерону та 17-КС після проби з дексаметазоном не знижуються) [10].

Вторинна гіперандрогенія наднирникового ґенезу виявляється при ряді інших видів нейроендокринної патології, таких як гіпоталамо-гіпофізарний синдром статевого дозрівання, хвороба Іценка-Кушинга, акромегалія та ін.

Підвищення продукції андрогенів яєчниками спостерігається при синдромі полікістозних яєчників (СПКЯ), гіпертекозі, деяких видах пухлин. Найбільш частою причиною яєчникової гіперандрогенії є СПКЯ.

Виявлено, що у 46% жінок з полікістозом яєчників наявна комбінована форма гіперандрогенії, у 27% - переважно яєчникова, у 12% - надниркова, в інших проявів гіперандрогенії може не спостерігатися [2].

Існує 2 основних патогенетичних варіанти розвитку гіперандрогенії при СПКЯ: перший - надмірна секреція ЛГ гіпофізу внаслідок порушення пульсуючої секреції гонадоліберину призводить до збиткової стимуляції тека клітин і підвищеному синтезу андрогенів; другий варіант має місце при нормальному вмісті ЛГ і порушенні жирового обміну, внаслідок чого розвиваються інсулінорезистентність, гіперінсулінемія, при якій знижується синтез ТЕЗГ, підвищується вміст вільного тестостерону в крові [4, 10]. Ось чому гіперпродукція андрогенів може поєднуватися з розвитком цукрового діабету, що важливо враховувати при обстеженні та лікуванні пацієнток з симптомами андрогенізації [13]. Підвищення концентрації андрогенів у зростаючому фолікулі призводить до його атрезії, таким чином, при яєчниковій гіперандрогенії відсутній ріст домінантного фолікула - розвивається хронічна ановуляція, яка супроводжується характерними морфологічними змінами яєчників. Ановуляція - характерна особливість яєчникової гіперандрогенії. Якщо при наднирниковій гіперандрогенії можливе збереження ритму менструацій, овуляторні цикли та настання вагітності, то при яєчниковій - завжди має місце первинне безпліддя та порушення менструальної функції по типу оліго- або аменореї. Для гіперандрогенії, пов'язаній з інсулінорезистентністю, характерні гірсутизм і поєднання його з ожирінням по «верхньому» типу, негроїдним акантозом - гіперпігментацією та гіперкератозом поверхонь, які труться [4].

Полікістозні яєчники гістологічно характеризуються наявністю численних кіст, відсутністю домінантного фолікула, жовтого тіла, потовщенням білкової оболонки [10].

Проведені нами гістологічні дослідження у хворих з гіперандрогенією, зумовленою СПКЯ, дозволили встановити наявність нерівномірного потовщення білкової оболонки яєчників у 92,6% хворих, дистрофічних змін гранульозо клітинної тканини в 41,2 % випадків і виражену гіперплазію тека-тканини у кожної третьої хворої.

При проведенні електронно-мікроскопічного дослідження яєчників цих же хворих було встановлено, що у капсулі клітинний компонент представлений переважно фібробластами і міофібробластами, які щільно оточені колагеновими волокнами. Останні формували пучки в різних напрямках і простягалися на великі відстані. Ультраструктурна організація фібробластів свідчила про їх підвищену функціональну активність. Ядра були великими за розмірами і витягнутими. Хроматин досить рівномірно розподілявся по ядру з великою кількістю ядерних частинок, що не характерно для нормально функціонуючих фібробластів. У цитоплазмі визначалися численні, збільшені в розмірах, набряклі мітохондрії, канальці ендоплазматичної сітки були дещо розширені й заповнені гомогенною електронно-щільною речовиною. Аналогічні за будовою фібробласти у великій кількості спостерігаються в корковій і мозковій речовині яєчника. Навіть у жінок з відновленням в подальшому овуляції характерним була інша направленість змін ультраструктури фолікулів, ніж під час фізіологічній атрезії. Фолікули знаходилися на різних стадіях атрезивно-дегенеративного процесу. В первинних фолікулах фолікулярні клітини, як правило, були округлі, не мали цитоплазматичних відростків і щільно прилягали одна до одної. Цитоплазма їх містила дуже мало органел. Мітохондрії майже не мали крист, їх матрикс частково лізувався. Зустрічалися поодинокі канальці зернистої ендоплазматичної сітки, які були значно розширеними, набряклими, з наявністю на їх мембранах невеликої кількості рибосом. Разом з тим у цитоплазмі таких фолікулоцитів досить часто спостерігалися мікрофібрили.

Будова ядра інтерстиційних клітин була "плямиста", що характеризувало явища ампліфікації РНК, тобто утворення множинних копій генів у відповідь на певні онтогенетичні сигнали. Це свідчило про підвищення функціональної активності таких клітин.

Діагностичні критерії яєчникової гіперандрогенії, як і надниркової, також досить неоднозначні, однак найбільш часто згадується наступне. Основні діагностичні критерії гіперандрогенії яєчникового ґенезу [10]:
· поява аменореї або олігоменореї після періоду нормальних регулярних менструацій з початком статевого життя або після стресових ситуацій, прослідковується також обтяжена спадковість;
· морфотип жіночий з помірно вираженим гірсутизмом і ожирінням за жіночим типом;
· збільшення яєчників за даними УЗД і при лапароскопії, ановуляція на фоні відносної та абсолютної гіперестрогенії;
· лабораторні дані та результати гормональних проб (високий рівень тестостерону, ЛГ, підвищений індекс ЛГ/ФСГ, іноді гіперпролактинемія, позитивна проба з хоріонічним гонадотропіном і ін.).

Морфологічно СПКЯ диференціюють від рідкісного захворювання гіпертекозу, коли в яєчниках виявляються численні острівці гіперплазованих лютеїнізованих клітин тека поверхневої яєчникової строми. Клінічна діагностика складна (найбільш часто є такі прояви, як акне, гірсутизм, гіперплазія клітора, серед гормональних досліджень найбільш вірогідне виявлення високого рівня тестостерону при низьких концентраціях гонадотропінів) [10].

Для пухлини яєчників, як і для пухлини наднирників, характерні швидке прогресування та виражена симптоматика [4].

Таким чином, механізми розвитку підвищеного синтезу андрогенів в стероїдпродукуючих органах різноманітні. В той же час існує тісний функціональний взаємозв'язок наднирників і яєчників, які в процесі ембріонального розвитку виникли із одного зачатку. Цим визначається схожість багатьох ферментних систем, які приймають участь в стероїдогенезі в цих органах і взаємозв'язок гормонів, які синтезуються наднирниками та яєчниками. В наш час не викликає сумніву можливість одночасного порушення функції кори наднирників і яєчників. Найбільш поширений приклад змішаної гіперандрогенії - вторинний СПКЯ на фоні стертих форм АГС. Саме стерті форми гіперандрогенії найбільш складні для диференційної діагностики через схожість клінічної симптоматики та бідність клінічних проявів [4]. Тому обстежувати пацієнток з метою виявлення гіперандрогенії та її джерела необхідно ретельно та всебічно, використовуючи клінічні та додаткові методи дослідження.

Диференційна діагностика полягає в послідовному виключенні тих чи інших причин і повинна здійснюватися за участю загального ендокринолога. Велике значення в диференційній діагностиці гіперандрогенії має ретельний збір анамнестичних даних. При зборі генеалогічного анамнезу необхідно звертати увагу на наявність гірсутизму, порушень менструальної функції, безпліддя, невиношування вагітності, вроджених вад розвитку, мертвороджень, ранньої неонатальної смертності невиясненої етіології. Перераховані ознаки можуть опосередковано вказувати на дисфункцію кори наднирників, зумовлену недостатністю ферментних систем. Характерними анамнестичними особливостями у пацієнток із стертими формами наднирникової гіперандрогенії є вказівки на порушення послідовності появи вторинних статевих ознак - передчасне або раннє волосіння на лобку (адренархе), яке передує розвитку молочних залоз (телархе); швидкий ріст в препубертатному періоді, пізнє менархе (після 14 років). У таких жінок менструальний цикл може бути збереженим, але часто подовжений до 35-40 днів, виявляється зв'язок порушень циклу зі стресом, сезонність порушень. Безпліддя частіше вторинне, характерне невиношування, особливо в ранні терміни по типу вагітності, яка не розвивається. Яєчникова гіперандрогенія, пов'язана з СПКЯ, завжди супроводжується порушеннями менструального циклу починаючи з менархе по типу олігоменореї, первинним безпліддям. Вік менархе зазвичай не перевищує популяційну норму. Зв'язок порушень менструального циклу та гіперандрогенії з вираженою прибавкою маси тіла вказує на наявність диенцефального синдрому, а різкий темп розвитку ознак гіперандрогенії дає можливість припустити пухлинний ґенез їх виникнення [4].

Метою зовнішнього огляду є виявлення клінічних ознак гіперандрогенії та інших особливостей, характерних для тієї чи іншої форми її розвитку.

Найбільш частим проявом гіперандрогенії являється гірсутизм. Акне зустрічається у 20% жінок з гіперандрогенією. Іншими клінічними проявами гіперандрогенії є жирна шкіра, себорея, низький голос, андроїдна будова тіла. Оцінка особливостей морфограми дозволяє виявити зв'язок гормональних порушень з періодом статевого дозрівання. Наявність стрий на шкірі живота, стегон характерно для нейрообмінно-ендокринного синдрому; негроїдний акантоз вказує на гіперінсулінемію. При зовнішньому огляді оцінюють також тип розподілу підшкірно-жирової клітковини. Верхній тип ожиріння (переважне відкладення жиру на плечовому поясі, тулубі, животі) характерний гіперінсулінемії. При цьому відношення окружності талії до окружності стегон складає більше 0,8 [4].

Гінекологічний огляд дозволяє виявити гіпертрофію клітора, зменшення відстані між отвором уретри та входом до вагіни, гіпоплазію матки та яєчників, що може мати місце при вираженій наднирковій гіперандрогенії. Для СПКЯ характерне двостороннє збільшення яєчників.

Для додаткового підтвердження діагнозу використовуються додаткові методи обстеження. Ультразвукове дослідження дозволяє виявити полікістозні яєчники, пухлину яєчників або наднирників, в ряді випадків - гіперплазію кори наднирників. В сумнівних випадках застосовується магніто-резонансна томографія. При підозрі на пухлинний процес обов'язкова лапароскопія з гістологічним дослідженням видалених тканин [4].

Лікування захворювань, які супроводжуються симптомами андрогенізації у жінок визначається видом патології, локалізацією процесу, ступенем тяжкості, віком і повинно бути комплексним з урахуванням патогенезу та симптоматики захворювання. Етіопатогенетична терапія включає в себе видалення пухлин, припинення ятрогенного впливу, пригнічення підвищеного синтезу андрогенів, лікування синдрому та хвороби Кушинга, гіпотиреозу, резекцію яєчників, призначення препаратів з антиандрогенною дією та ін. [1, 13].

Симптоматична терапія передбачає медикаментозне лікування антиандрогенами, з метою нівелювання впливу андрогенів на органи-мішені. Його необхідно поєднувати з косметичними процедурами і психологічною підтримкою [10].

Виявлення джерела та механізму підвищеного синтезу андрогенів дозволяє проводити патогенетичне лікування гіперандрогенії.

При гіперандрогенії, пов'язаній з дисфункцією кори наднирників проводиться замісна терапія глюкокортикоїдами в якості самостійного лікування та як підготовча терапія до індукції овуляції при розвитку вторинного СПКЯ на фоні стертих і латентних форм АГС. Дози та тривалість введення препаратів (дексаметазон, преднізолон, метіпред) визначаються в залежності від ступеня недостатності ферменту 21-ОН, адекватність дози оцінюється за результатами дослідження надниркових гормонів в динаміці. При гіперфункції наднирників, пов'язаній з підвищеною секрецією АКТГ гіпофізу, терапія повинна бути направлена на пригнічення патологічної кортикотропної активності - призначення препаратів нейромедіаторної дії (діфенін, перітол), зниження ваги, ліквідацію супутніх діенцефальних порушень (ноотропні препарати, верошпірон, голкорефлексотерапія та інші не медикаментозні методи) [4].

Для усунення симптомів андрогенізації застосовують препарати, які отримали назву антиандрогенів дякуючи їхній спроможності обмежувати синтез активних андрогенів і їхній ефект в органах-мішенях. Їх використовують при ознаках андрогенізації у жінок і при деяких захворюваннях у чоловіків [10].

Виходячи із уявлень про біодинаміку андрогенів в організмі, теоретично передбачаються наступні шляхи блокади андрогенних впливів:
· гальмування біосинтезу андрогенів і секреції гормонів в залозах;
· зменшення гонадотропної стимуляції (ЛГ, ФСГ, АКТГ);
· зниження ефектів андрогенної стимуляції на органи-мішені за рахунок блокади рецепторів андрогенів в реагуючих клітинах;
· зменшення концентрації активних фракцій андрогенів;
· підвищення продукції статевих стероїд-зв'язуючих глобулінів;
· прискорення метаболічної інактивації андрогенів і виведення їх із організму [9, 15].

В таблиці 1 представлені основні механізми дії найбільш відомих препаратів, які мають антиандрогенний ефект.

Таблиця 1. Види антиандрогенів і основні механізми їх дії [16] (цитовано по [10])
Види препаратів

Пригнічення продукції андрогенів
Локальна антиандрогенна дія
Пригнічення продукції гонадотропінів
Інгібітори андрогенів
Коритикостероїди
+
 
 
Оральні контрацептиви
+
 
+
Прості антиандрогени
Фінастерід
 
+
 
Флутамід
 
+
 
Флуціном
 
+
 
Антиандрогени-прогестини
Хлормадінон
+
+
+
Ципротерону ацетат
+
+
+
Інші
Спіронолактон
+
+
 
Циметідін
+
 
 
 
Комбіновані оральні контрацептиви (КОК) - найбільш часто застосовувана при СПКЯ група препаратів. Механізм дії полягає в пригніченні підвищеного ЛГ, нормалізації співвідношення ЛГ/ФСГ, підвищенні синтезу печінкою ТЕЗГ. Після відміни досягається «ребаунд-ефект», який полягає в нормалізації гіпоталамо-гіпофізарної функції, зниженні гіперпродукції андрогенів оваріальною тканиною, нормалізації фолікулогенезу та відновленні овуляції [7].

Лікування проводиться за стандартною схемою: по 1 таблетці на день з 1 по 21 день циклу на протязі 3-6 місяців. При необхідності курси повторюють.

Деякі контрацептиви мають у своєму складі гестагенні компоненти похідні 19-норстероїдів (норетістерон, левоноргестрел), які мають андрогенні ефекти, в зв'язку з чим призначення препаратів, які містять ці компоненти, у хворих з гірсутизмом обмежене. Більш доцільно при симптомах гіперандрогенії застосовувати оральні контрацептиви з гестагеном без андрогенної дії [7].

Поява препаратів з антиандрогенними властивостями значно розширила терапевтичні можливості при СПКЯ. В Україні найбільш відомим і широко застосовуваним в клінічній практиці препаратом є «Діане-35», який містить 35 мкг етінілестрадіолу + 2 мг ципротерону ацетату (ЦПА). ЦПА - це синтетичний гідроксіпрогестерон з антиандрогенною і антигонадотропною активністю. Його антиандрогенна активність зумовлена замісним зв'язуванням структур клітинних рецепторів андрогенів. Він також заміщує андрогени в цитозолієвих рецепторах і може пригнічувати синтез прогестерону [14]. В результаті сумісної дії ЦПА та етінілестрадіолу значно збільшується рівень транспортного білка-глобіліну, який зв'язує статеві стероїди. За рахунок цього гормональні впливи на волосяні фолікули та протоки сальних залоз, які відіграють важливу роль в патогенезі акне та себореї, ефективно нормалізуються при прийомі Діане-35. У 2/3 пацієнток до 6-го місяця терапії спостерігалося повне зникнення акне [18]. Однак лікування гірсутизму є більш складним і тривалим, ніж акне, що визначається фізіологічним циклом росту волосся. При більш вираженому гірсутизмі застосовують андрокур-10 і андрокур-50. На фоні застосування цих препаратів спостерігається виражений регрес гірсутизму (в 75% випадків), акне зникає у 90% жінок, відбувається достовірне зниження рівня тестостерону в крові [19].

Окрім Діане-35 в Україні досить широко почали застосовувати КОК з антиандрогенним ефектом «Жанін», який являє собою поєднання 30 мкг етінілестрадіолу + 2 мг дієногесту.

Пошуки ідеального синтетичного гестагену, наближеного до природного прогестерону, зосередились на розробці більш вибірково діючих гестагенів, які мають корисні властивості та рідше викликають небажані ефекти. Одним з таких оптимальних гестагенних компонентів став дроспіренон. Поєднання 3 мг останнього з 30 мкг етінілестрадіолу представлено в новому контрацептивному препараті «Ярина». Дякуючи антиандрогенним властивостям, даний препарат позитивно впливає на вугровий висип легкого та середнього ступеня тяжкості у молодих жінок.

Ступінь взаємодії прогестагенів з рецепторами інших стероїдних гормонів і біологічно активних речовин формує в кожному випадку індивідуальний профіль фармакологічної активності. Тому терапевтичну корекцію андроген залежних станів і порушень менструального циклу, а також підбір контрацептивного препарату необхідно проводити з урахуванням індивідуальних потреб пацієнток.

В тих випадках, коли в механізмі розвитку гіперандрогенії приймають участь метаболічні порушення (гіперінсулінемія, інсулінорезистентність, порушення жирового обміну), патогенетичною є терапія, направлена на зниження ваги (низькокалорійна дієта з обмеженням жирів і легко засвоюваних вуглеводів, обмеження вживання солі до 3-5 г за добу, помірні фізичні навантаження, нормалізація праці та відпочинку) і підвищення чутливості до інсуліну. З цією метою застосовуються, зокрема, метформін і його аналоги.

Необхідність їх застосування пов'язана ще й з тим, що за існуючою на сьогоднішній день думкою, всіх пацієнток з хронічною ановуляцією та гіперандрогенією можна розглядати як жінок з потенційною інсулінорезистентністю, яка приводить до недостатньої ефективності стимуляції овуляції в них [3]. Проведені нами дослідження дозволили зробити висновок про те, що зниження рівня секреції інсуліну у цих жінок дозволяє полегшити індукцію овуляції як медикаментозними так і хірургічними методами.

Оптимальним засобом для корекції метаболічних порушень у цієї категорії хворих є бігуаніди, зокрема, сіофор. Як показали проведені дослідження, призначення метформіну (сіофору) призводило до більш ефективної корекції метаболічних порушень, ніж призначення низькокалорійної дієти. Це, в свою чергу, зумовило більш високу (в 1,4 рази) частоту настання вагітності після використання тих чи інших методів стимуляції овуляції. Аналогічні дані наводять й інші автори [17, 20].

Альтернативою медикаментозній терапії яєчникової гіперандрогенії, як причини безпліддя, а іноді її етапом, може бути хірургічне лікування СПКЯ. Лапароскопія з клиновидною резекцією яєчників або їх лазерною вапоризацією полягає в адекватному видаленні тканини, яка продукує андрогени. Ефективність хірургічного лікування висока (до 90-95% відновлення овуляції), а попередня патогенетична терапія підвищує стабільність досягнутого результату [7].

У жінок молодого віку з нетривалим анамнезом захворювання можливе відновлення порушених гормональних взаємовідносин і функції репродуктивної системи лише при патогенетичному лікуванні. При тривалому перебігу патологічного процесу й розвитку вторинних морфологічних змін в яєчниках і стійкої ановуляції необхідно після підготовчого патогенетичного лікування з метою реабілітації репродуктивної функції проводити індукцію овуляції [4].

Отже, сьогодні є достатньо широкий спектр препаратів антиандрогенів, які можна з успіхом застосовувати жінкам з ознаками андрогенізації. Однак для досягнення ефекту слід притримуватися певних принципів консультування та діагностики.

Перед лікуванням антиандрогенами необхідно встановити джерело гіперандрогенії, виключивши в першу чергу пухлини, вагітність, і ретельно обґрунтувати мету етіопатогенетичної терапії. Слід також враховувати протипоказання до застосованого засобу, можливі побічні реакції.

Після отримання терапевтичного ефекту доцільно знизити дозу і продовжити лікування на так званому підтримуючому режимі.

Велику роль відіграє попередня консультація пацієнток, при цьому слід пояснити, що лікування може бути тривалим, не завжди дозволяє досягти бажаного ефекту і, що після припинення терапії деякі ознаки вірілізації можуть мати рецидив. Адекватне консультування і лікування, безумовно, залежить від кваліфікації лікаря.

Література
1.Вихляева Е.М. Руководство по гинекологической эндокринологии. М., Мединформагенство 1997. - с. 227, 241, 360.
2. Гаспаров А.А., Кулаков В.И. Клинико-генетические параллели у больных с болезнью ПКЯ // Проблемы репродукции. - 1995. - № 3. - С. 30-32.
3. Дубоссарська Ю.О. Клініко-патогенетичне обґрунтування диференційованої тактики реабілітації жінок з синдромом полікістозних яєчників // Педіатрія, акушерство та гінекологія.-1999.- 2.-С.101-102.
4. Дуринян Э.Р., Байбарина Г.В. Патогенез, дифференциальная диагностика и принципы лечения гиперандрогении // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 4. - С. 62-64.
5. Качалина Т.С. Гиперандрогения и невынашивание беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2004. - №3.
6. Нобл У.К. Микробиология кожи человека: Пер. с англ. М.: Медицина, 1986. - С. 69-75.
7. Пищулин А.А., Карпова Е.А. Овариальная гиперандрогения и метаболический синдром // Русс. мед. журнал. - 2001. - Т. 9. - № 2.
8. Прилепская В.Н., Шулятьева Н.Н. Клинические аспекты применения оральных контрацептивов с антиандрогенным эффектом // Гинекология. - 2005. - Т.7. - № 2.
9. Резников А.Г., Варга С.В. Антиандрогены. М., Медицина. - 1988.
10. Роговская С.И. Андрогены и антиандрогены // Гинекология. - 2000. - Т.2. - № 2.
11. Роговская С.И. Андрогензависимые поражения кожи и возможности их коррекции у женщин // Гинекология. - 2003. - № 5 (31). - С.1-9.
12. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М. 2002; 12-130.
13. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. С.-Пб., «Сотис». - 1995. - С.138-161.
14. Соболева Е.Л., Потин В.В. Антиандрогены в терапии гирсутизма // Акушерство и гинекология. - 2000. - № 6. - С. 47-49.
15. Шахместер И.Я., Шварц Г.Я. Новые лекарственные препараты в гинекологии. - 1995. - с.52-54.
16. Diagnosis and therapy of androgenization. Ed. M. Breckwoldt. Berlin, Diesbach Verglag 1992.
17. Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 338, № 26. - P.1876-1880.
18. Rabe T. et al. Treatment of hyper-androgenism in women // Gynecol. Endocr . - 1996. - N 10. - P. 1-44.
19. van Wayjen R.G., van den Ende A. // Exp. Club. Endocrinol. Diabetes. - 1995. - Vol. 103, N 4. - P. 241-251.
20. Nobels F. et al. Puberty and PCOS // Fertil. Steril. - 1992. - Vol. 58, №4. - P.655-665.