Фторхінолони в практиці акушера-гінеколога

О.П. Ломикін, В.В. Ярош
Клінічний міський пологовий будинок № 6
м. Київ

Жіночий лікар №3 2006, стр.4

Фторхінолони - велика група антимікробних засобів класу хінолонів - інгібіторів ДНК-гідрази. Це високоактивні синтетичні хіміотерапевтичні засоби широкого спектру дії, які характеризуються гарними фармакокінетичними властивостями та високим ступенем проникнення до тканин і клітин [9].

Історія появи та еволюція фторхінолонів (ФХ) досить цікава. Перший хінолон було отримано випадково в процесі очистки хлорохіну - речовини з анти малярійними властивостями. Це була налідіксова кислота. Поряд з останньою, з початку 60-х років, в клініці застосовуються піпемідієва та оксолінієва кислоти. Ці препарати мають обмежений спектр дії, невисоку біодоступність і застосовуються, в основному, при лікування неускладнених інфекцій сечовивідних шляхів і деяких кишкових інфекцій (бактеріальні ентероколіти, дизентерія) [9].

Принципово нові сполуки вдалося отримати шляхом введення атому фтору в 6-те положення молекули хіноліну. Наявність атому фтору (одного або декількох) і різноманітних груп в різних позиціях визначає особливості антибактеріальної активності та фармакокінетичної дії препаратів. Препарати групи ФХ застосовуються в клінічній практиці з початку 80-х років [9].  Провідні позиції в арсеналі сучасних антибактеріальних засобів ФХ займають завдяки своїм властивостям [8]:
- унікальний для антимікробних засобів механізм дії - інгібіція ферменту бактеріальної клітини - ДНК-гідрази;
- високий ступінь антибактеріальної активності;
- широкий спектр антимікробної дії, що включає грамнегативні та грампозитивні аеробні бактерії (деякі препарати ФХ активні відносно анаеробів), мікобактерії, хламідії, мікоплазми;
- невисока частота резистентності мікроорганізмів до ФХ;
- висока біодоступність при прийомі всередину;
- високий ступінь проникнення до тканин і клітин макроорганізму;
- тривалий період напіввиведення та наявність постанабіотичного ефекту, що визначає зручне дозування - 1-2 рази на добу;
- можливість поєднаного застосування з іншими групами антибактеріальних засобів (бета-лактамами, аміноглікозидами, макролідами, глікопептидами, лінкозамідами, нітроімідазолами);
- доведена в контрольованих клінічних дослідженнях висока ефективність під час лікування поза лікарняних і госпітальних інфекцій практично будь-якої локалізації;
- можливості застосування для емпіричної терапії, в тому числі монотерапії, у випадку тяжких інфекцій в стаціонарі;
- задовільна переносимість препаратів, невисока частота побічних ефектів.


Таблиця 1.  Основні групи та препарати хінолонів [4, 7]
Покоління хінолонів
Препарати
І покоління - нефторовані хінолони

Налідіксова кислота (неграм, невіграмон)
Оксолінова кислота (грамурин, діоксацин)
Піпемедієва кислота (палін, пімідель)
ІІ покоління -
монофторхінолони

Норфлоксацин (ноліцин, норбактин, норілет, норфлогексал)
Ципрофлоксацин (цифран, ципрінол, ципробай, ципробід, ципронат, іфіципро, ципролет, ципрогексал)
Еноксацин
Офлоксацин (таривід, заноцин, офлоксин, офлокс, джеофлокс, зофлокс, офлогексал)
Пефлоксацин (абактал, пелокс 400)
Флероксацин
Ломефлоксацин (максавін, ломадей, окацин)
ІІІ покоління -
діфторхінолони

Левофлоксацин (локсоф, таванік, флоксіум)
Спарфлоксацин
Грепафлоксацин
ІV покоління
трифторхінолони

Моксіфлоксацин (авелокс)
Гатіфлоксацин (тебріс, зіквін)
Геміфлоксацин
Тровафлоксацин
Клінафлоксацин
Сітафлоксацин
 
Антибактеріальна активність
Спектр дії ФХ досить широкий. Найбільшу ефективність вони проявляють до грамнегативних бактерій, головним чином Enterobacteriaceae. Щодо останніх, активність ФХ порівняна з цефалоспоринами ІІІ-ІV поколінь. Досить високу чутливість до ФХ мають N.gonorrhoeae та N.meningitidis, менш чутливі Acinetobacter spp. [9]. Препарати мають виражену дію щодо інших грамнегативних бактерій (C.jejuni, M.catarrhalis, Legionella spp.), в тому числі H.influenzae, включаючи штами, які продукують бета-лактамази [11].

Найбільшу активність щодо грамнегативних збудників мають ципрофлоксацин (ципрогексал) і офлоксацин (офлогексал). Синегнійна паличка помірно чутлива до ФХ, найбільше - до ципрофлоксацину. Активність препаратів ІІ покоління, порівняно з ІІІ і ІV, відносно грамнегативної флори проявляється в меншому ступені. ФХ ІІІ і ІV покоління мають високу анти пневмококову активність, в зв'язку з чим іноді іменуються респіраторними [4].

Всі ФХ проявляють активність щодо хламідій, мікоплазм, а також U.urealyticum [4].

Анаеробні бактерії стійкі або помірно чутливі до ФХ, тому при лікуванні хворих зі змішаною аеробною та анаеробною інфекцією (наприклад, інтраабдомінальна та гінекологічна  інфекція) ФХ доцільно поєднувати з метронідазолом або лінкозамідами. Слід відзначити, що деякі нові ФХ (гатіфлоксацин, моксіфлоксацин) мають гарну активність щодо анаеробів (включаючи Clostridium spp. і Bacteroides spp.) та метицилінрезистентних штамів стафілококів (MRSA), що дозволяє застосовувати їх при змішаних інфекціях в режимі монотерапії [9].

Область клінічного застосування фторхінолонів та фармакокінетичні властивості
ФХ з успіхом застосовуються при лікуванні різноманітних інфекцій. В численних контрольованих дослідженнях показана висока клінічна ефективність даних препаратів при інфекціях практично будь-якої локалізації, як позалікарняних, так і госпітальних (верхніх та нижніх дихальних шляхів, сечовивідних шляхів, шкіри і м'яких тканин, кісток і суглобів, інтраабдомінальних і кишкових інфекціях, гінекологічних інфекціях, які передаються статевим шляхом, сепсисі, менінгіті)  [5, 10].

Висока активність цих препаратів щодо основних збудників урогенітальних інфекцій (УГІ) дозволяє ефективно застосовувати їх при захворюваннях, які передаються статевим шляхом. В якості монотерапії ФХ можуть застосовуватися [6]:
- при гнійно-запальних процесах сечовивідних шляхів і інфекціях порожнини малого тазу;
- для лікування гонореї та м'якого шанкру;
- в терапії хламідійної та мікоплазмової інфекцій.

Оцінюючи значення ФХ в терапії урогенітальних інфекцій, необхідно враховувати їх відносно слабку активність проти бактероїдів. ФХ не активні у відношенні збудника сифілісу, трихомонад, вірусних інфекцій і мікозів. Тому при змішаних УГІ необхідно комбінувати ФХ з антимікробними препаратами інших класів. Позитивною властивістю ФХ є їх добра сумісність з анти анаеробними препаратами, антимікотиками, антипротозойними та антивірусними препаратами [2, 5].

В таблиці 2 представлені дані про ефективність ФХ в терапії УГІ в залежності від етіології захворювання.
 
Таблиця 2. Ефективність фторхінолонів при лікуванні урогенітальних інфекцій в залежності від збудника захворювання [5]
Мікроорганізми

Активність фторхінолонів в експерименті in vitro/in vivo
Клінічна ефективність фторхінолонів
Аеробні грампозитивні та грамнегативні бактерії - збудники гнійних процесів
Високоактивні всі фторхінолони (розрізняються за ступенем активності)

Всі фторхінолони, в т.ч. при  монотерапії (розрізняються за показаннями до застосування)
N.gonorrhoeae, H.ducrey
Високоактивні всі фторхінолони Всі фторхінолони в монотерапії
P.aeruginosa

Активні всі фторхінолони (розрізняються за ступенем активності)

Більшість фторхінолонів (розрізняються за ефективністю), препарат вибору - ципрофлоксацин
Аеробні бактерії

Більшість фторхінолонів помірно або слабко активні, активний/високоактивний моксіфлоксацин
Фторхінолони застосовуються в комбінації з антианаеробними препаратами
Хламідії, мікоплазми, уреаплазми

Активні/високоактивні ОФЛ, ЛЕФЛ, ЦФЛ, ЛОФЛ, СПАР, МОКСІ
Ефективні в монотерапії ОФЛ, ЛЕФЛ, ЦФЛ, ЛОФЛ, СПАР, МОКСІ
Гарднерели

Фторхінолони помірно активні (розрізняються за ступенем активності)

Фторхінолони застосовуються в комбінації з антианаеробними препаратами, вивчається активність МОКСІ в монотерапії
Мікобактерії туберкульозу

Активні/високоактивні ОФЛ, ЛЕФЛ, ЦФЛ, ЛОФЛ, СПАР, МОКСІ

ОФЛ, ЛЕФЛ, ЦФЛ, ЛОФЛ, СПАР, МОКСІ ефективні в комбінації з ОПТП
Збудники сифілісу і трихомоніазу, гриби, віруси

Неактивні

Не застосовуються при моноінфекції, показані у випадках, ускладнених бактеріальною інфекцією (див. вище)
Примітка. ЛЕФЛ - левофлоксацин; ЛОФЛ - ломефлоксацин; МОКСІ - моксіфлоксацин; ОПТП - основні протитуберкульозні препарати; ОФЛ - офлоксацин; СПАР - спарфлоксацин; ЦФЛ - ципрофлоксацин.
 
Всі хінолони добре всмоктуються в шлунково-кишковому тракті. Їжа може сповільнювати всмоктування хінолонів, але не має суттєвого впливу на біодоступність. Максимальні концентрації в крові досягаються в середньому через 1-3 години після прийому всередину. Найбільш високі максимальні концентрації в крові після однократного прийому всередину досягаються при застосуванні левофлоксацину (5,2 мг/л), далі слідують гатіфлоксацин (3,4 мг/л) і моксіфлоксацин (3,1 мг/л). Найбільший об'єм розподілу у спарфлоксацину (4,6 л/кг) і моксіфлоксацину (2,5 л/кг) [10].  Препарати проходять плацентарний бар'єр, і в невеликих кількостях проникають в грудне молоко. Виводяться із організму переважно нирками і створюють високі концентрації в сечі. Частково виводяться через жовч.

Переносимість та безпечність
ФХ, які рекомендовані для медичного застосування, не проявляють канцерогенної, мутагенної і тератогенної активності [10]. ФХ добре переносяться хворими, частота небажаних реакцій під час їх застосування коливається в межах від 3 до 20% [4]. За даними І.Г. Березнякова [1], виражені побічні реакції, які вимагали відміни препарату, зареєстровані лише у 2,5% хворих.

Небажані реакції, які все ж можуть виникати при застосуванні фторхінолонів [7]:

І. Загальні для всіх хінолонів
- Шлунково-кишковий тракт: печія, біль в епігастральній області, порушення апетиту, нудота, блювота, діарея [7].
- Центральна нервова система: ототоксичність, порушення сну, головний біль, порушення зору, парестезії, тремор, судоми [7].
- Алергічні реакції: висип, свербіж, ангіоневротичний набряк, фотосенсибілізація (найбільш характерна для ломефлоксацину та спарфлоксацину). Під впливом сонячних променів або УФ-випромінювання ФХ викликають фототоксичні реакції. Це пов'язано з фотодеградацією молекули хіноліну під впливом УФ-променів з утворенням вільних радикалів кисню, які пошкоджують структури шкіри. Описані випадки тяжкого фотодерматиту. Важливо, що фототоксичні реакції можуть розвиватися на протязі декількох днів після відміни препарату. Практично не викликають цього ускладнення нові ФХ - левофлоксацин, гатіфлоксацин, моксіфлоксацин (<0,5%) [10].

ІІ. Характерні для хінолонів І покоління
- Гематологічні реакції: тромбоцитопенія, лейкопенія; при дефіциті глюкозо-фосфатдегідрогенази - гемолітична анемія [7].
- Печінка: небажані явища з боку печінки відмічаються в 2-3% хворих, які отримують ФХ. Зазвичай це незначне безсимптомне підвищення трансаміназ і лужної фосфатази, яке зникає після відміни препарату. В одиничних випадках можуть виникати холестатична жовтяниця, гепатит [10].

ІІІ. Характерні для фторхінолонів (зустрічаються досить рідко)
- Опорно-руховий апарат: артропатія, артралгія, міалгія, тендініт, розрив сухожиль.
- Нирки: кристалурія, транзиторний нефрит.
- Серце: подовження інтервалу QT на електрокардіограмі. Проблему кардіотоксичності фторхінолонів досліджував О.І. Карпов [3], який зробив наступні висновки:

а) сучасні ефективні ФХ широкого спектру дії - спарфлоксацин, левофлоксацин і моксіфлоксацин - збільшують інтервал QT в експерименті в реальних клінічних умовах за рахунок впливу на механізми транспорту калію в міокарді;
б) цей ефект потенційно може призводити до розвитку аритмічного синдрому - шлуночковим порушенням ритму. Разом з тим для нього не підходить термін «кардіотоксичний ефект» ФХ, який дезорієнтує лікаря і може служити перепоною для призначення препаратів у тих випадках, коли це буде необхідно. Недоліком визначення «кардіотоксичність», на думку автора, є те, що воно фактично має на увазі нанесення структурної шкоди кардіоміоцитам, чого в умовах здорового серця не відбувається. Збільшення інтервалу QT фторхінолонами, як правило, не супроводжується аритмічним синдромом;
в) небезпека розвитку шлуночкових порушень ритму при застосуванні будь-якого ФХ може зростати і ставати реальною у хворих похилого віку, особливо у жінок: при наявних захворюваннях серця, при супутньому лікуванні препаратами, які збільшують тривалість QT або сповільнюють серцевий ритм, призводять до гіпокаліємії, а також при поєднанні препаратів, які конкурують на шляхах метаболізму і змінюють концентрації один одного.

- Інші: найбільш часто - кандидоз слизової оболонки порожнини рота і/або вагінальний кандидоз, псевдомембранозний коліт [7].

Практично всі керівництва та інструкції з антибіотикотерапії не рекомендують застосовувати ФХ у дітей, а також під час вагітності, пологів і в період лактації через загрозу ускладнень у плода (новонародженого). Лещинський П.Т. та співавт. (2001) досить аргументовано стверджують, що фторхінолони з урахуванням їх побічної дії на матір, плід та новонародженого відносяться до групи препаратів, протипоказаних під час вагітності. До цієї групи також відносяться тетрацикліни та хлорамфенікол (левоміцетин). Необхідно зазначити, що в своїй клінічній практиці ми досить успішно застосовували фторхінолони у жінок, які мали тяжкі інфекційні ускладнення в післяпологовому періоді, при умові тимчасового припинення грудного вигодовування.

Взаємодія фторхінолонів з іншими лікарськими засобами [7]:
При одночасному застосуванні з антацидами та іншими препаратами, які містять іони магнію, цинку, заліза, вісмуту, може знижуватися біодоступність хінолонів внаслідок утворення хелатних комплексів, які не всмоктуються.

Піпемідова кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин і пефлоксацин можуть сповільнювати елімінацію метилксантинів (теофілін, кофеїн) і підвищувати ризик їх токсичних ефектів.

Ризик нейротоксичних ефектів хінолонів підвищується при одночасному застосуванні з нестероїдними протизапальними препаратами, похідними нітроімідазолу і метилксантинами.

Хінолони проявляють антагонізм з похідними нітрофуранів, тому слід уникати комбінацій цих препаратів.

Хінолони І покоління, ципрофлоксацин і норфлоксацин можуть порушувати метаболізм непрямих антикоагулянтів в печінці, що призводить до збільшення протромбінового часу та ризику кровотеч. При одночасному застосуванні може знадобитися корекція доз антикоагулянту.

Слід з обережністю призначати ФХ одночасно з препаратами, які подовжують інтервал QT, так як збільшується ризик розвитку серцевих аритмій.

При одночасному застосуванні з глюкокортикоїдами підвищується ризик розриву сухожиль, особливо у людей похилого віку.

При застосуванні ципрофлоксацину, норфлоксацину та пефлоксацину разом з препаратами, які підлужнюють сечу (інгібітори карбоангідрази, цитрати, натрію бікарбонат), збільшується ризик кристалурії та нефротоксичних ефектів.

При одночасному застосуванні з азлоцилліном і циметідіном в зв'язку з пониженням канальцевої секреції уповільнюється елімінація ФХ і підвищуються їх концентрація в крові.

При призначенні фторхінолонів, пацієнтів необхідно інформувати про наступне:
- препарати при застосуванні всередину слід запивати повним стаканом води. Застосовувати не менш ніж за 2 год. до або через 6 год. після прийому антацидів і препаратів заліза, цинку, вісмуту;
- чітко дотримуватися режиму та схеми лікування протягом всього курсу терапії, не пропускати дозу, приймати її через рівні проміжки часу. У випадку пропущеної дози прийняти її як найшвидше; не приймати, якщо майже настав час прийому наступної дози; не подвоювати дозу. Витримувати тривалість терапії;
- не застосовувати препарати, в яких закінчився термін придатності;
- в період лікування дотримуватися достатнього водного режиму (1,2-1,5 л/доб);
- не піддаватися прямому впливу сонячних та ультрафіолетових променів під час прийому препаратів і протягом не менше 3-х днів після закінчення лікування.

Отже, фторхінолони являються важливими препаратами в сучасній хіміотерапії бактеріальних інфекцій, що доведено 20-річним досвідом їх клінічного застосування. Ці препарати ефективно застосовуються у дорослих при лікуванні інфекцій практично будь-якої локалізації. В той же час слід особливо підкреслити, що  важливим є чітке обґрунтування призначення фторхінолонів в адекватній дозі в кожному конкретному випадку.

Література
1. Березняков И.Г. Фторхинолоны - уникальный класс антибактериальных средств // Клиническая антибиотикотерапия. - 2001. - № 4 (12). - С. 14-17.
2. Гуртовой Б.А., Кулаков В.И., Воропаева С.Д. Применение антибиотиков в акушерстве и гинекологии. - М., 1996. 141 с.
3. Карпов О.И. Проблема кардиотоксичности фторхинолонов в клинической практике // Лечащий врач. - 2006. - № 2.
4. Майоров М.В. Фторхинолоны в гинекологии // Провизор. - 2006. - № 2.
5. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике, М.: ЛОГАТА, 1998. - 352 с.
6. Падейская Е.Н. Фторхинолоны: 20 лет в клинической практике. Значение в терапии урогенитальных инфекций // Фарматека. - www. pharmateca. ru
7. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. Под редакцией Л.А. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. - М.: Боргес, 2002. - 384 с.
8. Юрочко Ф. Современные аспекты применения моксифлоксацину. Обзор. // Медицина світу. - 2005, июль. - Т.ХІХ. - № 1. - С.53 - 66.
9. Яковлев С.В. Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций // Русский Медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, № 8.
10. Яковлев С.В. Новое поколение фторхинолонов - повышенная активность в отношении возбудителей респираторных инфекций // В мире лекарств. - 2001. - № 1. - С. 54 - 57.
11. The quinolones. Edited by V.T.Andriole. Second Edition. Academic Press, London, 1998. - 441p.