Ототоксическое действие антибиотиков

А.О. Кицера, А.А. Кицера
Кафедра оториноларингологии Львовского национального медицинского университета имени Данила Галицкого
Н.И. Кицера
Государственное учреждение “Институт наследственной патологии АМН Украины”

Жіночий лікар №5 2008, стр.40

Первые наблюдения ототоксического эффекта датируются сороковыми годами прошлого столетия и касаются стрептомицина (Waksmann, 1943) [12]. У большинства пациентов (90 %) он проявлялся головокружением, нарушением равновесия и другими вестибулярными явлениями. Согласно наблюдениям авторов эти явления возникали и у больных склеромой, которые продолжительно лечились стрептомицином, тем не менее, постепенно они заменялись симптомами поражения улитки [4]. У этих больных глухота чаще возникала уже в периоде амбулаторного лечения стрептомицином, когда, учитывая невозможность двукратного посещения медицинского учреждения ежедневно, суточная доза вводилась одномоментно [12].

В конце 50-х начале 60-х годов появился дигидрострептомицин, который оказался мало вестибулотоксичным, но вместе с тем высокотоксичным в отношении волосковых клеток органа Корти. В конце 50-х годов начали применять канамицин и неомицин, которые оказались преимущественно кохлеотоксичными (Lechavalier, 1949; Uezawa, 1957). С 60-х годов внедрены аминогликозиды ІІ поколения: гентамицин, тобрамицин, амикацин и нетилмицин. Все они также оказались ототоксичными. Ототоксичность отмечалась при больших (свыше 10 г) общих дозах и продолжительном (свыше 10 дней) лечении [11, 14].

У здорового человека перорально принятый антибиотик-аминогликозид (АА) усваивается лишь на 3 %, но при наличии болезней желудочно-кишечного тракта усвояемость может значительно возрастать. Концентрация АА в тканях внутреннего уха достигает 33 % его концентрации в крови. Выведение АА из жидкостей внутреннего уха происходит значительно медленнее, чем из сыворотки крови и особенно замедляется при снижении почечного клиренса [1].

Данные исследований разных лет показывают, что сенсоневральные нарушение слуха вследствие применения АА встречаются у членов одной семьи (Fischel-Ghodsian, 1999). Еще в 1957 г. описана постстрептомициновая глухота у двух членов одной японской семьи. В 1991 году описана склонность к ототоксическому нарушению слуха вследствие применения АА у членов 36 китайских семей. Это явление связывали с унаследованным дефектом митохондрий. Анализ митохондриального генома у членов семей, где были случаи ототоксичности, показал мутацию A 1555G в гене 127 rRNA, которая служила причиной повышенной адгезии к rRNA. В 1999 году выявлена другая мутация этого гена, которая описана, как DT 961Cn. Те же авторы доказали, что при имеющейся мутации F1555G ототоксический эффект касался лишь органа Корти, а не структур пристенка. Данные последних лет показывают, что основой генетически обусловленной тугоухости чаще всего является мутация во ІІ экзоне гена GIB2, а именно делеция гуанина в позиции 35 (35 del G), реже - другие мутации этого гена. Еще реже выявляются мутации гена Cx26 [10].

Если бы было возможным исследовать эти гены у каждого больного, которому собираются назначить потенциально ототоксичное лекарство, мы могли бы предусмотреть ототоксический эффект. В странах, где рутинно проводятся молекулярные генетические тесты, ведутся поиски и уточнения известных генетических мутаций, а также выясняются молекулярные механизмы ототоксичности. Это, возможно, позволит определить, какие именно составляющие потенциально ототоксичных антибиотиков (ОА) отвечают за антибактериальный эффект, а какие - за ототоксичный. Возможно, это приведет к созданию новых АА, лишенных ототоксического эффекта [12].

По данным G. Janczewski и K. Pierchała (2004) в механизме реализации ототоксического действия играют важную роль такие моменты:
· Компетиция (конкуренция) с ионами кальция и магния на поверхности клеток
· Активный, энергозависимый транспорт АА внутрь клетки
· Необратимое соединение АА с фосфатидилинозитол-дифосфатом (PIP-2) - физиологически важным фосфолипидом клеточной оболочки, который принимает участие в передаче информации передатчиками (messengers) ІІ порядка, что приводит к продолжительному повреждению чувствительной клетки [12].

АА проникает в сыворотку крови, со временем - в перилимфу, причем его концентрация в перилимфе в десять раз меньше концентрации в сыворотке. Пенетрация лекарства с перилимфы к эндолимфе довольно медленная, но при одновременном введении петлевых диуретиков значительно усоряется. В опытах на морских свинках гентамицин, при одновременном введении с этакриновой кислотой, через 24 часа можно выявить во всех трех рядах ресничных клеток от основы до геликотремы. В опытах на изолированных ресничных слуховых клетках доказано, что АА приводят к блокированию кальциевых канальцев [3, 8, 12].

ОА приводят к поражению рибосом, изменению синтеза белка, нарушению кислородного метаболизма внутреннего уха. Прежде всего, повреждаются наружные слуховые клетки первого витка, при дальнейшем действии повреждение распространяется на другие витки улитки. Дегенерация внутренних слуховых клеток происходит в противоположном направлении, от верхушки до основы улитки. Со временем, после разрушения рецепторных клеток органа Корти, происходит дистрофия нервных волокон и окончаний. Нарушения равновесия обусловлены влиянием на рецепторные клетки гребней полукружных каналов. Вестибулотоксичность сначала может не проявиться, так как нарушения равновесия компенсирует зрительный анализатор. Учитывая это, для выявления поражений органа равновесия необходимо использовать вестибулярные пробы с исключением зрения [3, 8].

Установлено, что поражение лекарством органа слуха и равновесия чаще всего встречается у больных с нарушением выделительной функции почек. Ведь вывод ототоксических препаратов происходит практически только через почки. Необходимо обратить внимание на то, что ОА действуют также нефротоксично, и именно такое сочетание значительно повышает риск повреждения внутреннего уха (см. табл.1). Относительно некоторых ототоксических лекарств зарегистрировано также гепатотоксическое влияние.

Установлено, что концентрация антибиотиков в жидкостях внутреннего уха возрастает постепенно, но упрямо достигает очень высоких значений, превышая его уровень в крови, и удерживается в течение продолжительного времени. Например, АА накапливаются в полости внутреннего уха. Здесь период их полураспада приблизительно в 6-8 раз длиннее, чем в крови. Это объясняет механизм дальнейшего ухудшения слуха или равновесия после отмены препарата.

Таблица 1. Побочное действие некоторых антибиотиков на внутреннее ухо и почки 
Антибиотик

Побочное действие
Пристенок Улитка Почки
Стрептомицин
+++
+
+
Неомицин +
++++
+++
Канамицин
+
+++
+++
Гентамицин
++
+
+
Виомицин
+++
++
++
Полимиксин
++
+
++
Амикацин (биодацин)
-
++
++
Тобрамицин (бруламицин)
+
+
+
Нетилмицин
+
+
+

Токсичность антибиотиков в большой степени зависит от их концентрации в сыворотке крови на время введения следующей дозы - through level. Для гентамицина, тобрамицина, нетилмицина этот уровень не должен превышать 2 мг на литр, для амикацина - 8 мг на литр.

Многочисленные клинические и экспериментальные исследования показывают, что нарушение функции кохлеарного аппарата может проявляться не в процессе лечения, а позже, иногда - через несколько недель после его окончания. Например, после восьмидневного курса лечения канамицином изменения могут проявиться в конце курса, или же по его окончанию [7, 13].

Ототоксичное влияние гентамицина зависит от продолжительности лечения. После 6-дневного курса лечения ототоксических изменений в основном не наблюдается, хотя наличие этого препарата во внешних волосковых клетках обнаруживается уже после второй дозы [4].

Воспалительный процесс среднего уха может способствовать проникновению антибиотиков к внутреннему уху. Подобным является действие токсинов (продуктов воспаления или распада бактерий), они потенцируют ототоксичный эффект препарата [11].

Нужно отметить, что ототоксичными являются не только антибиотики. Подаем список наиболее распространенных ототоксичных лекарств [4].

1.  Антибиотики:
а)  аминогликозиды
І поколение
стрептомицин, дигидрострептомицин, неомицин, канамицин
ІІ поколение
амикацин, гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, сисомицин
б)  полусинтетические аминогликозиды - дибекицин (орбицин, пенимицин)
в) полипептидные антибиотики, в частности ванкомицин, полимиксин В, колистин, грамицидин, бацитрацин, мупироцин (Bactroban), капреомицин
г)  антибиотики из группы макролидов - эритромицин (в больших дозах), азитромицин
д)  тетрациклины

2.  Цитостатики - цисплатинум, нитроген-мустард (хлорметин), циклосерин, нитрогранулоген, метатрексат

3.  Мочегонные - этакриновая кислота (урегит, огекрин, гидрометин), фурасемид (лазикс), пиретамид (Avelix), бутенамид (Burionex)

4.  Антималярийные препараты - хинин, хлорохин

5.  Нестероидные противовоспалительные препараты:
а)  салицилати
б)  производные пиразолона - бутадион (фенилбутазол)
в) индометацин

6.  Антиаритмические препараты - хинидина сульфат

7.  Производные нитрофурана - фуразолидон

8.  Оральные контрацептивы

9.  Противотуберкулезные средства - производные ПАСК

Наиболее частые случаи синергизма ототоксических препаратов приведены в таблице 2.

Таблица 2. Ототоксичные препараты и их синергизм
Группа лекарства
Чаще всего применяемые представители
Факторы синергизма
Антибиотики
Аминогликозиды
Петлевые диуретики
Петлевые диуретики
Фурасемид, этакриновая кислота
Антибиотики аминогликозиды
Цитостатики Цисплатинум, карбоплатинум, нитрогранулоген, метатрексат

Другие антиметаболиты, шум, лучевая энергия, антибиотики аминогликозиды
 
Клинические проявления ототоксического действия антибиотиков
Повреждение слуха, вызванное ОА, клинически проявляется поражением по звуковосприимчивому типу (перцептивная, сенсоневральная тугоухость) разной степени (от незначительного снижения слуха вплоть до полной глухоты), шумом в ушах или голове, головокружением, нарушением равновесия. Эти признаки проявляются или изолировано, или комбинировано.

Снижение слуха сначала касается восприятия высоких тонов, оно возрастает постепенно и может углублять, несмотря на отмену антибиотика. Процесс чаще всего двусторонний и симметричный, часто объединяется с ушными шумами [6, 7, 9].

Изменения равновесия, головокружение, дурнота являются клиническими проявлениями повреждения органа равновесия. Подобно к действию на орган слуха, их выраженность может быть разной. Нарушения вестибулярной (статокинетической) функции, вызванные антибиотиками, имеют склонность к обратному развитию лучше, чем повреждения слуха, которые почти всегда являются необратимыми (хотя последние экспериментальные исследования указывают на восстановление рецепторных клеток органа Корти после острой интоксикации антибиотиками). Процесс улучшения вестибулярной функции может длиться месяцами, а то и годами; его связывают с компенсаторными изменениями в центральной нервной системе. Нарушения равновесия у лиц молодого возраста компенсируются довольно быстро, а у лиц преклонного и старческого возраста медленно и не в полной мере [6, 9].

G. Janczewski (Польша) утверждает, что в наше время аминогликозиды должны применяться [12]:
· лишь в случаях, которые угрожают жизни больного
· лишь на основании антибиотикограммы
· лишь в условиях стационара

Факторы риска повреждения внутреннего уха медикаментозным препаратом:
· Почечная недостаточность (острая или хроническая)
· Беременность
· Использование ототоксичных лекарств в прошлом или во время лечения данного заболевания
· Возраст (свыше 60 лет или меньше 3-х лет)
· У новорожденных детей и грудных детей - недоношенность, низкая масса тела при рождении, высокий уровень билирубина в крови, гипонатриемия
· Имеющееся поражение внутреннего уха, независимо от причины (например, посттравматическое, поствоспалительное или генетически обусловленное)

Ототоксичное действие стрептомицина касается, прежде всего, органа равновесия, в меньшей мере - органа слуха. Прежде всего, повреждаются рецепторные клетки полукружных каналов, потом - мешочка и маточки. Ототоксичное действие стрептомицина иногда используется при болезни Меньера. Отрицательное влияние этого препарата на улитку значительно меньше, и клинически можно наблюдать в одном ухе полностью нормальный слух при ослаблении или даже полнейшем выпадении вестибулярной функции. Существуют разные мнения относительно курсовой дозы стрептомицина, при которой возникают побочные эффекты со стороны внутреннего уха (при условии нормальной функции почек): ее оценивают величинами от 20-30 г до 80-100 г. Доза 1 г в сутки у больных без нарушения почечной функции и при условии систематического контроля состояния внутреннего уха считается относительно безопасной даже при продолжительном применении. Нужно, тем не менее, отметить, что риск ототоксичного действия значительно высшее при одноразовом введении суточной дозы. По данным нашей клиники при делении суточной дозы на два введения (через 12 часов) риск значительно уменьшается. Исключительными можно считать случаи, при которых манифестируется чрезмерная индивидуальная чувствительность (проявления поражения при применении нескольких граммов стрептомицина) [4, 12].

Дигидрострептомицин, прежде всего, поражает орган слуха, реже и в меньшей степени - орган равновесия. Нарушение слуха может возрастать на протяжении нескольких недель или месяцев после отмены препарата, иногда вплоть до полной глухоты.

Канамицин приводит, прежде всего, к поражению улитки, изменения же органа равновесия бывают редко. Ототоксичное действие этого препарата связанно с величиной дозы и продолжительностью лечения. При дозе 1 г/сутки и продолжительности применения свыше 6 дней приблизительно в 30 % больных возникают изменения слуха. Описанные случаи полной двусторонней глухоты после применения канамицина касаются больных с почечной недостаточностью.

Неомицин больше кохлеотоксичный и меньше вестибулотоксичный. Его ототоксичное действие оказалось настолько значительным, что препарат теперь применяют почти исключительно внутрь или поверхностно, что, тем не менее, не освобождает врача от наблюдения за функциями внутреннего уха. При местном применении допускается его концентрация не выше 5 % и продолжительность использования не больше 1 недели [4, 12].

Гентамицин является наименее ототоксичным препаратом из группы аминогликозидов (побочные эффекты со стороны внутреннего уха возникают приблизительно в 2 % больных). Чаще поражается статокинетическая функция, реже наблюдаются изменения слуха. Побочные явления появляются большей частью на второй неделе лечения и постепенно возрастают, вызывая у 50 % пациентов продолжительные нарушения функции органа равновесия. Изменения слуха, большей частью незначительные, касаются высоких частот, но описаны также случаи полной глухоты. При местном применении гентамицина ототоксичный эффект возникает при его концентрации в мази 10 %; более безопасным является использование 0,1 % концентрации дважды в день [11].

Антибиотики из группы полимиксина (полимиксин В, колистин (полимиксин Е) имеют подобную к гентамицину ототоксичность, но приблизительно в 25 % больных они служат причиной побочных эффектов со стороны других органов и систем.

Капреомицин в 3 % случаев приводит к потере слуха, в 11 % его ототоксичное действие сочетается с вестибулотоксичным.

Виомицин в отношении побочных эффектов со стороны внутреннего уха близок к стрептомицину, но он в большей мере нефротоксичен.

Ванкомицин лишь в 1 % случаев проявляет ототоксичное действие.

Эритромицин считался препаратом выбора при лечении инфекций, вызванных Mycoplasma pneumoniae, Legionella sp., β-гемолитическим стрептококком группы A, Streptococcus pneumoniae, Campylobacter jejuni, может стать причиной кратковременных потерь слуха лишь при применении в больших дозах. Описаны случаи двусторонней непродолжительной потери слуха на высокие частоты в сочетании с высокочастотным ушным шумом ("звон в ушах") и, иногда, головокружением, что связывали с применением больших доз эритромицина. Осложнение возникало чаще у лиц старше 60 лет с печеночной или почечной недостаточностью, которые нуждались в гемодиализе, или у больных легионелезом (болезнь легионеров), которые получали эритромицин внутривенно. Упомянутые изменения слуха исчезали через 2 недели после отмены антибиотика.

Азитромицин при продолжительном (1-3 месяца) применении приводит к потере слуха, которая проходит через 2-4 недели после отмены антибиотика.

Миноциклин (из группы тетрациклинов) вызывает вестибулярные нарушения у 30-90 % больных, головокружение - в 33 %, атаксию - в 43 %, тошноту - в 50 %, рвоту - в 3 % случаев. У женщин концентрация препарата в сыворотке крови больше, чем у мужчин, поэтому побочные эффекты у женщин развиваются чаще [4, 12].

Ототоксичное действие препарата на плод человека
Большая опасность возникает при применении ототоксичных препаратов при лечении беременных женщин, в частности - в первой половине беременности. Описаны случаи врожденной глухоты и недоразвития уха у детей, матери которых, будучи беременными, получали стрептомицин, дигидрострептомицин, хинин или талидомид. Здесь имеет большое значение способность некоторых ототоксичных лекарств проникать через плацентарный  барьер и достигать в крови плода большей концентрации, чем в крови матери. Важным патогенетическим фактором являются неблагоприятные условия функционирования почек во время беременности (механическое и эндокринное влияния), а также имеющиеся болезни почек у будущей матери. Итак, беременность является одним из основных противопоказаний к применению ототоксических лекарств [14].

Ототоксичность препарата при местном применении
При довольно частом местном применении некоторых антибиотиков при терапии воспалений среднего уха нужно обратить внимание на возможность поражения звуковосприятия. Воспаление среднего уха повышает проницаемость окон лабиринта для препарата. Итак, ОА при введении в среднее ухо могут вызвать перцептивное поражение слуха. Некоторые составные части ушных капель (пропиленгликоль, хлоргексидин) могут также составлять опасность для внутреннего уха.

Но и при применении ОА в других частях тела не исключается отрицательное влияние на орган слуха и равновесия. При местном применении всасывается от 0,5 до 5 % аминогликозидов, чем часто пренебрегают. Резко увеличивается всасывание препарата при аппликациях на обожженные участки кожи и на трофические язвы. Имеет значение продолжительность лечения (больше 20-35 дней); площадь раны или язвы имеет меньшее значение. Некоторые авторы считают, что опасность ототоксичных осложнений после местной терапии неомицином или гентамицином у детей настолько высока, что от применения АА в лечении термических поражений кожи детей нужно отказаться. Проникновению ОА в кровь способствует добавление к их растворам пенетрационного растворителя димексида, а также одновременное или предыдущее применение лекарств, способных деполяризировать гиалуроновую кислоту: лидазы, пирогенала.

Кроме АА и хлорамфеникола ототоксичность при местном применении присуща ряду полипептидных антибиотиков.
· Полимиксин В и колистин входят в состав мазей, вместе с неомицином - в состав капель Cortisporin Otic.
· Ванкомицин и мупироцин входят в состав мази Bactroban, которая применяется при болезнях кожи, а также кожи внешнего слухового хода.
· Бацитрацин входит в состав многих импортированных мазей, например, Neosporin (вместе с неомицином и полимиксином) [4, 12].

Профилактика ототоксического действия препарата
В развитых странах применение лекарств, которые имеют ототоксическое действие, разрешается лишь при условии мониторинга концентрации лекарства в сыворотке крови и слуха (особенно - высоких частот (8-20 кГц), что позволяет выявить ранние стадии ототоксичного поражения). Аудиометрия в традиционном диапазоне 125 Гц - 8 кГц и отоакустическая эмиссия позволяют выявить ототоксичный эффект значительно позже [2, 4, 12].

Снижение частоты проявлений ототоксичности аминогликозидов в развитых странах [12] связано с:
· Значительной юридической и материальной ответственностью врача за последствия побочного действия лекарства
· Внедрением мониторинга состояния почек и уровня препарата в сыворотке крови на момент введения следующей дозы (through level) с дальнейшим регулированием доз назначенного лекарства
· Широким внедрением объективных исследовательских приемов слуха
· Появлением последних поколений цефалоспоринов и фторхинолонов - препаратов, которые не являются ототоксичными, и, в связи с этим, уменьшением потребности в ОА как препарате выбора
· Появлением современных аминогликозидов со значительно сниженным влиянием на внутреннее ухо

Понятно, что в наших условиях выявление ранних проявлений ототоксического действия не доступно большинству практических врачей.

Учитывая это нужно принять за правило:
· При лечении беременных и детей нужно отказаться от применения АА, тем более что антибактериальный спектр современных антибиотиков - цефалоспоринов ІІІ - IV поколений перекрывает спектр, например, гентамицина, в частности - в отношении Pseudomonas aeruginosa. Если же речь идет о взрослых, то сказанное касается и фторхинолонов
· АА можно применять лишь в случаях угрозы для жизни пациента, когда их невозможно заменить другими антибиотиками, только на основании антибиотикограммы и только в стационаре, при условии:
- мониторинга функции почек и уровня аминогликозида в сыворотке крови
- мониторинга слуха на высокие частоты (8-20 кГц) и возможности применения, при необходимости, регистрации вызванных слуховых потенциалов
· Если эти требования выполнить невозможно, от применения потенциально ототоксических антибиотиков нужно отказаться

Противопоказаниями к применению потенциально ототоксичных антибиотиков являются:
· Беременность
· Нарушение выделительной функции почек
· Нарушение функции печени
· Нарушение слуха или/и равновесия, установленные перед началом лечения
· Применение в это же время еще одного аминогликозидного антибиотика или петлевого диуретика
· Применение аминогликозидных антибиотиков или других ототоксичных лекарств в прошлом
· Появление во время лечения нарушения слуха и/или равновесия
· Возраст 65 и больше лет
· Возраст, меньше 3-х лет
· Указания на случаи глухоты у родственников (предков)

Противопоказаниями к местному применению потенциально ототоксичных антибиотиков являются:
· Наличие перфорации барабанной перепонки, состояние после операции среднего уха с экспозицией послеоперационной полости (тем более, если сохранен слух!)
· Одновременное применение препаратов, которые увеличивают проницаемость тканей (димексид, препараты гиалуронидазного действия)

Лечение токсичного сенсоневрального поражения слуха
Лечение предусматривает, прежде всего, немедленное отмену ототоксического препарата.

Нужно немедленно начать внутривенное капельное введение изотонического раствора натрия хлорида, а лучше - детоксикационных растворов, и мышечное введение единственного антидота ОА - унитиола (по 5-10 мл 5 % раствора 3-4 раза в день).

Медикаментозное лечение [5, 6, 14] проводится, как при острой сенсоневральной тугоухости:
· Кортикостероиды (преднизолон в таблетках по 25 мг внутрь, постепенно снижая дозу)
· Ноотропные средства (ноотропил или пирацетам 10-25 мл инфузионно)
· Препараты, улучшающие мозговое кровообращение, реологию крови (кавинтон 10-30 мг инфузионно, трентал 100 мг внутривенно)
· Витамины группы В (комплекс) и А
· Препараты гингко билоба (билобил, танакан, мемоплант 20-40 мг трижды в день)
· Гипербарическая оксигенация

Юридические проблемы, связанные с применением ототоксичных препаратов
Современные правовые нормы требуют во всех случаях применения потенциально опасного препарата или вмешательства информированного согласия пациента или его опекуна. Пациент (его полноправный опекун) должен быть проинформирован о возможности ототоксического влияния препарата, об альтернативных методах лечения и дать письменное согласие на его применение.

В случае применения цисплатина, карбоплатина, нитрогранулогена, метатрексата при наличии  новообразований на весы ложится с одной стороны жизнь пациента, а с другой - возможность глухоты. Но и в этом случае информированное согласие пациента считается обязательным [4, 12]. 

Литература
1. Абакаров М.Г., Белоусов Ю.Б., Готовский Ю.В. Биологический резонанс как возможный механизм ототоксического действия аминогликозидных антибиотиков // Вестник Оторинол. - 2005. - № 1. - С. 6-11.
2. Андреев П.В. Прогностический аспект в профилактике нейросенсорной тугоухости токсического генеза у детей // ЖВГНХ. - 2003. - № 2. - С. 2-8.
3. Журавский С.Г., Сетхияасиилан Т., Дегтярева Ю.А. Патогенетическая гетерогенность ототоксических осложнений, вызываемых аминогликозидными антибиотиками // Вестник Оторинол. - 2005. - № 1. - С. 72-77.
4. Небажаний вплив ліків, з якими зустрічається оториноларинголог // Ліки в оториноларингології (за ред.. О.Кіцери) - 1999. - С. 112-119.
5. Пальчун В.Т., Кунельская Н.Л., Полякова Т.С. Лечение острой нейросенсорной тугоухости // Вестник Оторинол. - 2006. - № 3. - С. 45.
6. Павлюшина Е. М., Морозова С. В. Современные методы диагностики и лечения ятрогенной ототоксичности // Вестник Оторинол. - 2007. - № 5. - С. 55-61.
7. Шидловська Т.В., Шидловська Т.А. Загальні принципи діагностики і лікування хворих з сенсорною приглухуватістю // ЖВГНХ. - 2005. - № 4. - С. 2-8.
8. Культивування  тканин внутрішнього вуха in vitro. Повідомлення 2. Вивчення змін в клітинах внутрішнього вуха у плодів тварин при дії біологічно активних речовин / Г.Е. Тімен, А.О. Білоусова, В.М. Писанко та інші // ЖВГНХ. - 2005. - № 4. - С. 29-31.
9. Auditory monitoring in ototoxicity. L.C. Jacob, F.P. Aguiar, A.A. Tomiasi, et al. // Rev Bras Otorrinolaringol (Engl Ed). - 2006. - V. 72, N. 6. - P. 836-844.
10. Ching Wu I., Minor L.B. Long-term hearing outcome in patients receiving intratympanic gentamicin for Meniere's disease // Laryngoscope. - 2003. - V. 113. - P.815-820.
11. Gentamicin - indued hair cell death is not dependent on the apoptosis receptor fas / D. Bodmer, D. Brors, K. Pak et al. // Laryngoscope. - 2003. - V. 113. - P.452-456.
12. Janczewski G., Pierchala K. Zawroty glowy. - 2004. - P. 95-98.
13. Jin X., Jin X., Sheng X. Methylcobalamin as antagonist to transient ototoxic action of gentamicin // Acta Otolaryngol. - 2001. - V. 121, N. 3. - P. 351-354.
14. Piotrowski S. Niektore aspekty ototoksycznosci aminoglikozydow // Sluch. - 1999. - N 3. - P. 1-2.