Цервикальная патология привлекает пристальное внимание гинекологов во всем мире. Это обусловлено ростом числа заболеваний, передаваемых половым путем, а вместе с ними и вирусных, которым на основании совокупности эпидемиологических и экспериментальных данных отводится важная роль в канцерогенезе шейки матки [8]. В связи с актуальностью данной проблемы назрела необходимость разработки новых подходов к раннему выявлению цервикального рака, поэтапного изучения и установления факторов, способствующих возникновению злокачественных опухолей шейки матки [3]. Решение этой задачи стало возможным вследствие все более широкого применения в клинической онкологии новых современных методов диагностики и консервативного лечения злокачественных новообразований, основанных на достижениях химии, биологии и квантовой физики. Среди них особое место занимает фотодинамическая  терапия (ФДТ) с применением природных и синтетических фотосенсибилизаторов [7, 12].

Механизм ФТД довольно сложный, он основан на деструкции злокачественных новообразований в результате возникновения ряда фотохимических реакция с генерацией синглетного кислорода, повреждающего мембраны и органеллы опухолевых клеток при взаимодействии лазерного излучения определенной длины волны и опухолетропного фотосенсибилизатора [10, 11].

В последние годы при изучении вирусного канцерогенеза шейки матки главное внимание уделяется папилломавирусной инфекции (ПВИ) человека, расцениваемой как наиболее частый вид инфекции, передаваемый половым путем, распространенность которой в мире за последнее десятилетие увеличилась более чем в 10 раз [4]. Одним из важнейших достижений в изучении этого рака принято считать установление причинной связи между ПВИ и раком шейки матки [9].

Вирусы папилломы человека (ВПЧ) «низкого» онкологического риска [3, 6, 13] выявляются преимущественно при остроконечных и плоских кондиломах, слабой дисплазии и редко при инвазивном раке, «высокого» риска - в 95-100% преинвазивных и инвазивных формах рака шейки матки [13]. Остальные 5%, вероятно, являются следствием инфекции, вызванной еще не распознанными типами ВПЧ [14]. Не вызывает сомнений, что вывод об этиологической роли ВПЧ при раке шейки матки имеет не только теоретическое значение, но также и непосредственное практическое значение [6]. В настоящее время ни один из современных методов лечения (лекарственная терапия, хирургические методы) не приводит к полному излечиванию ПВИ и не гарантирует отсутствие рецидивов [2].

Основная группа лечебных воздействий направлена на разрушение патологической ткани (кондилом, цервикальной интраэпителиальной неоплазии - CIN). Но какой должна быть тактика по отношению к скрытой или субклинической ВПЧ-инфекции, остается противоречивой проблемой [3].

С учетом современных представлений о механизме вирусного канцерогенеза в развитии опухолеассоциированной патологии шейки матки необходим активный поиск новых лекарственных средств для «точечного» противовирусного воздействия.

Целью нашего исследования явилась разработка методики ФТД с фотосенсибилизатором - фотогемом предрака и начальных форм рака шейки матки (carcinoma in situ), оценка терапевтической и противовирусной эффективности препарата, возможных побочных эффектов и осложнений.

ФДТ шейки матки выполнена у 44 (78,6%) женщин с дисплазией тяжелой степени (1-я группа) и у 12 (21,4%) пациенток с преинвазивной формой рака шейки матки (carcinoma in situ) плоскоклеточного типа (2-я группа). Возраст больных составлял от 22 до 50 лет, 2/3 из них находились в репродуктивном возрасте.

Для адекватной диагностики применяли расширенную кольпоскопию с проведением пробы Шиллера, цитологическое исследование цервикальных мазков с окрас кой по Папаниколау, патоморфологическое изучение соскобов из цервикального канала, биоптатов шейки матки.

Обследование женщин проводилось по общепринятой схеме с уточнением акушерского и гинекологического анамнеза. В единичных случаях отсутствовали видимые патологические изменения цервикального эпителия, в остальных клинических наблюдениях отмечались псевдоэрозии, эрозированный эктропион, лейкоплакия, плоскоклеточная папиллома, остроконечные кондиломы. При кольпоскопическом исследовании выявлены весьма многообразные картины: доброкачественная зона трансформации, эктопия цилиндрического эпителия, субэпителиальный эндометриоз, атипическая зона трансформации, ацетобелый эпителий, различной степени выраженности лейкоплакия, пунктация и мозаика, а также атипическая васкуляризация.

Выбор метода лечения объясняется стремлением к соблюдению двух основных принципов: 1) обеспечение надежного излечения, в результате чего достигается предупреждение рецидивов заболевания и перехода в более выраженный патологический процесс; 2) применение органосохраняющих и щадящих методов лечения у женщин молодого возраста с целью сохранения менструальной и репродуктивной функций, что позволит в будущем иметь беременность.

ФДТ шейки матки проводили на 4-5-й день менструального цикла с фотогемом (ООО «Фотогем», Россия). Этот препарат представляет собой лиофилизированную натриевую соль производного гематопорфирина, полученную по оригинальной методике из дефибрилированной крови.

Очаги цервикальной онкологической патологии в 1-й и 2-й группах диагностированы соответственно в экзоцервиксе в 18 (41%) и 8 (66,7%) клинических наблюдениях, экзо-, эндоцервиксе - у 17 (38%) и 4 (33,3%) женщин, изолированно в шеечном канале - только у 9 (21%) больных с предраковыми изменениями эпителия (табл. 1). Предопухолевые и опухолевые изменения эндоцервикса установлены в нижней его трети и зоне переходного эпителия. Большинству результатов морфологического исследования сопутствовала койлоцитотическая атипия, являющаяся патогномоничным проявлением инфицированности вирусом папилломы человека [1].

Непосредственно перед лечением пациентки обеих групп были обследованы с целью выявления ДНК ВПЧ методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). В 42 (75%) клинических наблюдениях установлена инфицированность высокоонкогенными типами ВПЧ, причем в 1-й и во 2-й группах в 75% случаев (табл. 2). Следует отметить, что в 95% наблюдений идентифицированы 16/18 генотипы ВПЧ. При сравнивании кольпоскопических картин у вируснегативных и вируспозитивных пациенток среди последних выявлены наиболее тяжелые изменения эпителия шейки матки. 

Перед ФДТ выполнены диагностические мероприятия в виде цитологического, кольпоскопического, эндоскопического исследований с целью установления указанных морфологических изменений тканей и подтверждения их неполного удаления при выскабливании и взятии биопсии.

Перед лечением каждая больная после ее ознакомления с методикой предстоящего физического воздействия, с токсическими реакциями при несоблюдении светового режима, а также с возможностью терапевтической неэффективности фотогема подписала информированное согласие на проведение ФДТ.

Фотосенсибилизатор (фотогем) вводился внутривенно в условиях полузатемненного помещения за 48 ч до лазерного облучения опухоли в дозе 2,5-3,0 мг/кг массы тела больной.   

ФДТ осуществляли с использованием малогабаритного диодного лазера АЛДХ/2,5-0,1 - «Кристалл» (Россия) с длиной волны 630 нм. Поля облучения превышали границы патологических изменений на 0,5-1 см. Лазерное облучение цервикального канала проводили с использованием кварцевого световода  с цилиндрическим диффузором длиной 1-3 см, влагалищной части шейки матки - микролинзой с применением полипозиционной методики лазерного воздействия с диаметром светового пятна от 0,1 до 2,0 см. Плотность энергии лазерного излучения составляла 150-200 Дж/см2, плотность мощности - 150-250 мВт/см2. Во время сеанса ФДТ шейки матки независимо от размера поля облучения и плотности мощности лазерного излучения анестезия не проводилась ввиду отсутствия болевого синдрома.

Критериями оценки эффективности ФДТ служили результаты клинического, вирусологического, цитологического, кольпоскопического, эхографического, эндоскопического и морфологического исследований. Диагностический алгоритм в течение первого года наблюдения включал в себя 4 первых исследования через 1, 3, 6, 9, 12 мес., УЗИ малого таза и цервикоскопию 2 раза в год. При подозрении на патологические изменения цервикального эпителия проводилось выскабливание слизистой оболочки шеечного канала и биопсия шейки матки.

В течение 2-го и 3-го года наблюдения больным проводилось кольпоскопическое, цитологическое и вирусологическое обследование каждые 6 мес., эндоскопическое и УЗИ малого таза - один раз в год и чаще (по показаниям), при необходимости - выскабливание слизистой оболочки цервикального канала, биопсия шейки матки.

Результаты лечения оценивались по стандартным критериям (ВОЗ) с учетом динамики изменения размеров опухоли и данных морфологического контроля с выделением полной и частичной регрессии, стабилизации и прогрессирования, а также полной и частичной эрадикации ВПЧ.

Реакция патологических очагов цервикального эпителия на ФДТ регистрировалась уже  к концу сеанса лечения в виде отека и субэпителиальных кровоизлияний. На протяжении первой недели происходило нарастание некротических изменений в зоне светового воздействия. Максимальная глубина и выраженность некроза, а также образование плотных фибриновых пленок, частично закрывающих просвет шеечного канала, обычно наблюдались к концу 2-й недели после ФДТ. Постепенное очищение слизистой оболочки шейки матки от некротических тканей с четко визуализируемой границей между зоной эпителизации после ФДТ и плоскоэпителиальным покровом вне зоны светового воздействия завершилось к 3-4-й неделе после лечения.

К настоящему времени оценка эффективности ФДТ на основании предложенного диагностического алгоритма проведена во всех клинических наблюдениях: до 6 мес. - у 5 и 2 больных 1-й и 2-й групп соответственно; от 6 мес. до 1 года - у 5 и 2 женщин; от 1 года до 2 лет - у 16 и 4 пациенток; от 2 до 3 лет - в 18 и 4 случаях (табл. 3). 

Полная и частичная регрессия очагов тяжелой дисплазии достигнута у 37 (84%) и 4 (9,1%) женщин соответственно. У 2 (4,6%) больных зарегистрирована стабилизация, в связи с чем через 6 мес. после лечения проведен второй сеанс ФДТ с положительным эффектом. В одном (2,3%) случае по поводу прогрессирования дисплазии тяжелой степени в интраэпителиальный рак через 11 месяцев после лечения выполнена ножевая ампутация шейки матки (табл. 4). 

Полная и частичная регрессия очагов преинвазивного рака зарегистрирована у 8 (66,7%) и 1 (8,3%) больной соответственно. В 3 (25%) клинических наблюдениях опухолевые изменения, локализирующиеся до лечения в цервикальном канале, через 6-12 мес. после ФДТ не подверглись регрессии, в связи с чем в 2 случаях выполнена ножевая ампутация шейки матки и в одном - экстирпация матки. Неэффективность данного лечения, по-видимому, связана с недооценкой тяжести процесса и соответственно неадекватным выбором методики ФДТ, дозы фотосенсибилизатора и дозы света.

У 3 пациенток 1-й группы после клинического выздоровления наступила беременность, протекавшая у одной женщины без осложнений, родоразрешение произведено с помощью кесарева сечения (в анамнезе кесарево сечение) доношенным плодом. В остальных 2 наблюдениях беременность прервана искусственным абортом по желанию женщины.

У 3 (8,6%) женщин в связи со стенозом цервикального канала, развившемся в первые 2 мес. после лечения, проводилось бужирование с целью восстановления проходимости шеечного канала.

Таким образом, ФДТ шейки матки является «минимальным вариантом» органосберигающего лечения с возможностью проведения не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях, сохранения репродуктивной функции, родоразрешения через естественные родовые пути в связи с отсутствием рубцовых изменений тканей. Внутривенное введение фотогема обеспечивает более равномерное (в том числе и по глубине) распределение препарата, соответственно и более глубокую деструкцию эпителиального покрова, благодаря чему у 84% больных с предраковыми изменениями цервикального эпителия достигнут терапевтический эффект. Однако, учитывая малочисленность и минимальные сроки наблюдения больных преинвазивным раком шейки матки, судить о терапевтической ценности фотодинамического воздействия, очевидно, преждевременно.

Особенно следует обратить внимание на полученные высокие показатели противовирусного эффекта по данным неоднократных исследований методом ПЦР у женщин со сроками наблюдения от 1 мес. до 3 лет: в 38 (90,4%) клинических наблюдениях полная эрадикация ВПЧ* достигнута после первого и в остальных 4 (9,6%) случаях - второго сеансов ФДТ. Проведение повторного курса лечения обусловлено сохраняющейся инфицированностью ВПЧ. Максимальный срок наблюдаемой полной элиминации ВПЧ составил 3 года (табл. 5). 

Литература:
1. Завалишина Л.Э., Андреева Ю.Ю., Маныкин А.А. и др. Рос онкол журн 1999; 5: 25-28.
2. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: Руководство для врачей. Под ред. В.И. Кулакова, А.Ф. Пухнер. М 2003; 202-234.
3. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск: Изд-во НТЛ 2002; 9-15.
4. Избранные лекции по клинической онкологии. Под ред. В.И. Чиссова, Е.Г. Новиковой. М 2000; 501-521.
5. Чиссов В.И., Новикова Е.Г., Соколов В.В. и др. Способ лечения и профилактики рецидивов генитальной папилломавирусной инфекции. Патент на изобретение №2237500; 2004.
6. Хансон К.П., Имянитов Е.И. Практическая онкология 2002; 3: 3: 145 -155.
7. Якубовская Р.И., Казачкина Н.И., Кармакова Т.А. и др. Рос хим журн 1998; 5: 617-623.
8. Bosch F.X., Manos M.M., Munoz N. et al. J Clin Pathol 2002; 55: 244-265.
9. Bosch F.X., Manos M.M., Munoz N. et al. J Nat Cancer Inst 1995; 87: 796-802.
10. Cothren R., Richards-Kortum R., Sivak M. Gastrointestinal Endoscopy 1990; 36: 2: 105-111.
11. Dougherty T.J. Photohem Photobiol 1993; 58: 895-900.
12. Pillai M.R., Halabi S. Cancer Epidemiol Biomarcers Prev 1996; 5: 5: 329-335.
13. Syrjanen K., Syrfanen S. Scand J Infect Dis 1990; 69: 7-17.
14. Zur Hausen H. Biochim Biophys Acta 1996; 1288: 55-78. 

Источник: Российский вестник акушера-гинеколога  № 6, 2005, С. 30-34.