Методичні рекомендації й технологічні аспекти розробки клінічних настанов

Д.О. Добрянський
Доктор медичних наук, професор кафедри факультетської та шпитальної педіатрії
Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького

Жіночий лікар №6 2007, стр.36



Виступ на Першому з'їзді неонатологів України
(24-25 жовтня 2007 року, м. Одеса) 


- Надзвичайно важливим і непростим питанням сьогодні залишається проблема пошуку наукової інформації. Хочу зупинитися на засадах, які мають стати основою пошуку наукової інформації загалом і для розробки клінічних настанов, зокрема. На жаль, перспектива того, що найближчим часом ми матимемо настанови, які охоплять усі проблемні питання й дадуть відповіді на всі наші запитання, невтішна.  Цей час не скоро прийде. Окрім того, такої ситуації не існує ніде у світі.

На сучасному етапі в Україні, як і у всьому світі, надання медичної допомоги повинно ґрунтуватися на систематизованих і науково обґрунтованих методах. Це продиктовано декількома причинами. Зокрема, хвилює бурхливий потік інформації, з яким ми стикаємося сьогодні. Адже, для того щоб орієнтуватися у всьому, що нині відбувається в перинатальній медицині, нам із вами потрібно щодня читати щонайменше 15 наукових статей, а через декілька років ця кількість може збільшитись. І це тільки прочитати, а не розібратися - якій статті можна вірити, а якій ні й що вона нам дає в практичному сенсі. Тобто, цей безперервний потік інформації, може нас «накрити» як лавина, але нам треба вижити й рухатися вперед максимально ефективно. Саме тому, постала проблема - використання систематизованих і науково-обґрунтованих підходів у сучасній медичній практиці. Безперечно, клінічні настанови є одним із тих інструментів, які дозволяють реалізувати ці принципи. З іншого боку, ні для кого не є секретом, що, використовуючи ті ж самі засоби й методи лікування, результати надання медичної допомоги пацієнтам можуть бути різними в різних установах. Крім того, зростає кількість випадків неналежної медичної допомоги й тут, безперечно, питання управління якістю є центральним питанням. Сьогодні ми є свідками того, що видатки на охорону здоров'я зростають у всьому світі. В Україні ми, можливо, це менше відчуваємо, але тим не менше, нам потрібно знати, які технології та методи потрібно використовувати, і що дасть найкращий результат за найнижчу ціну. Крім того, пацієнти все більше стають учасниками процесу лікування, і ми маємо це враховувати.

Отже, усе це, не залежно від наших бажань, стає передумовою того, що сучасний розвиток медицини передбачає використання систематизованих та науково обґрунтованих методів і підходів у наданні медичної допомоги:
- Настанови - систематично розроблені положення для допомоги лікарю або пацієнту у вирішенні щодо належної медичної допомоги в певних клінічних ситуаціях
- Протоколи - перегляд настанов для їхнього застосування в місцевих умовах. Більший обсяг оперативної інформації
- Стандарти - мінімальний або обов'язковий набір медичних послуг, або вживаних заходів.

Розробка клінічної настанови є надзвичайно складним і безперервним процесом, який включає наступні етапи:
1. Ідентифікація проблеми. Ідентифікувати проблему може МОЗ України, професійна організація, практикуючі лікарі.
2. Систематичний огляд. Необхідно знайти й провести систематичний огляд усіх даних, які опубліковані з даної проблеми. І тут, знову ж таки, ситуація може бути різною. Адже з деяких питань може бути маса інформації, з якої необхідно знайти раціональну, ту, яка буде працювати й допомагати. З інших проблем може взагалі не існувати інформації, на яку можна покластися.
3. Розробка рекомендацій.
4. Оцінка рекомендацій.
5. Розробка клінічної настанови.
6.  Зовнішня експертиза настанови.
7. Локалізація настанови. Це розробка місцевих протоколів для кожної лікарні, у якій використовуються основні положення настанови, з метою отримання відповіді на питання - як виконати завдання, які стоять у клінічній настанові? Нажаль в Україні склалася дещо дивна ситуація. Ми починали роботу з «нуля» не маючи досвіду й відповідних знань. І тому на рівні країни ми почали розробляти протоколи замість настанов, і одночасно намагалися в них відобразити практично всі можливі технічні деталі для того, щоб їх використати в будь якій установі Україні. А насправді має бути клінічна настанова, яка визначає, що в даному питанні є пріоритетним і що має бути виконано, а також має бути місцевий протокол, який би конкретну настанову локалізував на рівень лікарні.
8.  Випробування. Необхідно випробувати, наскільки ефективним буде новий підхід.
9. Перегляд. Настанови необхідно постійно переглядати, повертатися до проблеми та поновлювати рекомендації. 

Ідентифікація проблеми включає:
- Визначення проблеми (ми повинні чітко знати, що нас турбує, і що ми хочемо покращити)
- Популяція (клінічна проблема має бути структурована стосовно конкретної популяції пацієнтів)
- Втручання (визначити які втручання взагалі існують стосовно даної проблеми на даний час)
- Результати, пов'язані із втручанням
- Методологія досліджень
- Структурування проблеми в контексті клінічних запитань, визначення ключових слів для пошуку інформації, визначення відповідних авторів та джерел інформації.

Систематичний пошук інформації є надзвичайно важкою роботою, до якої відносяться:
- Пошук існуючих настанов. Якщо ми говоримо про розробку вітчизняних настанов, нам потрібно спочатку дізнатися, що існує у світі з даного питання. Тобто звернути увагу, насамперед, на вже виконану роботу й існуючі настанови інших професійних організацій в інших країнах.
- Пошук, аналіз і синтез доказів за підсумками проведених досліджень, якщо не знайдено відповідних настанов
- Класифікація результатів за рівнем доказовості
- Генерація попередніх науково-доказових рекомендацій

Наведу деякі джерела опублікованих настанов:
- US National Guideline Clearinghouse (NGC) - http://www.guideline.gov/index.asp
- Bandolier: Evidence-Based Health Care - www.jr2.ox.ac.uk/bandolier/
- Institute for Clinical System Improvement - www.icsi.org
- Agency for Healthcare Quality and Research - www.ahrq.gov
- Calgary Regional Health Authority "Guideline Development Template" - http://www.crhahealth.ab.ca/clin/cme/cqg/cpgdevproc.htm
- Canadian Medical Association: Guidelines for Canadian Clinical Practice - http://www.cma.ca/cpgs
- University of Melbourne Guideline Development Group - http://www.rch.unimelb.edu.au/clinicalguide/pages/guideline_process.php
- New Zealand Guidelines Group - http://www.nzgg.org.nz
- Geneva Foundation for Medical Education and Research - http://www.gfmer.ch/guidelines/

Схему опрацювання лікувальних рекомендацій наведено на рис. 1.



Науково-доказовий підхід до розробки клінічних настанов вимагає визначення, оцінки й узагальнення наукових доказів на підтримку певної політики, а також визначення точного зв'язку між доказами й рекомендаціями. Науково-доказові рекомендації ґрунтуються на якості доказів, а також балансі користі та шкоди, який характеризуватиме їхнє виконання. Сучасний алгоритм вирішення клінічної проблеми з позицій науково-доказової медицини (НДМ) наведено на рис. 2. 



Таблиця 1. Таблиця доказовості (Guyatt GH et al. JAMA. 1995;274:1800-4. Updated by Centre for Evidence-Based Medicine, Oxford, UK. January 2000)
Сила рекомендацій
Рівні доказовості
Дослідження
                А



Систематичний огляд рандомізованих клінічних досліджень (РКД)
1b
Окреме (РКД)
                В



Систематичний огляд когортного дослідження (КД)
2b
Окреме КД

Систематичний огляд ДВК
  3b
Окреме дослідження ВК
                С
4
Серія випадків
                D
5
Думка експерта, експеримент
 
Таблиця 2.  Визначення класу рекомендацій (КР)
     КР

СВ ризик/
користь
Методологічна якість
  Застосування

     1А

Чітко визначено

РКД без важливих дефектів

«Сильні» рекомендації; прийнятні для
більшості пацієнтів у більшості ситуацій
без обмежень
     1В

Чітко
визначено

РКД із важливими дефектами
(суперечливі результати, методологічні проблеми)

«Сильні» рекомендації; ймовірно прийнятні для більшості пацієнтів у більшості ситуацій

     1С

Чітко
визначено

РКД, безпосередньо не
присвячені проблемі, однак їхні результати можуть бути екстрапольовані.
Безперечні докази в
обсер­ваційних дослідженнях (ОД).
«Сильні» рекомендації; можуть бути прийнятні для більшості пацієнтів у більшості ситуацій

     1С

Чітко
визначено

Обсерваційні дослідження

«Проміжні» рекомендації; можуть змінитись з появою доказів вищого рівня
      2А

Нечітко
визначено

РКД без важливих дефектів

«Проміжні» рекомендації; найкращі дії можуть відрізнятись залежно від обставин, уподобань пацієнта або суспільства
      2В

Нечітко
визначено

РКД із важливими дефектами (суперечливі результати,
методологічні проблеми)

«Слабкі» рекомендації; альтернативні підходи ймовірно можуть бути кращими для деяких пацієнтів за певних умов
      2С

Нечітко
визначено

Обсерваційні дослідження

«Дуже слабкі» рекомендації; інші альтернативні можуть бути однаково прийнятними
 
Наведу приклад інтерпретації рівнів доказовості:
1 рівень - систематичний огляд рандомізованих клінічних досліджень (РКД), які продемонстрували значний ефект
2 рівень - РКД із менш значним ефектом
3 рівень - проспективні контрольовані когортні дослідження
4 рівень - ретроспективні нерандомізовані когортні дослідження або дослідження випадок-контроль
5 рівень - серія випадків, відсутня контрольна група
6 рівень - експериментальні або модельні дослідження
7 рівень - екстраполяція даних, зібраних з іншою метою
8 рівень - здоровий глузд, існуюча практика
 
Таблиця 3. Визначення класу рекомендацій
Клас рекомендацій
   Клінічне визначення
Рівень доказовості
Клас І

Безсумнівні рекомендації.

Підтримуються однозначними
доказами найвищої якості
- Завжди прийнятні, безпечні
- Однозначно корисні
- Доведена ефективність
- Мають використовуватись в визначений спосіб за наявності показань

- Одне чи більше досліджень 1 рівня
- Результати безсумнівно позитивні та переконливі

Клас ІІ

Прийнятні та корисні

- Безпечні, прийнятні
- Клінічно корисні
-Ефективність кінцево не
доведена

- Більшість існуючих доказів позитивні
- Дослідження 1 рівня або відсутні, або представили
протилежні результати або
недостатньо потужні
Клас ІІа

Прийнятні та корисні.
 
Підтримуються доказами доброї якості
- Безпечні, прийнятні
- Клінічно корисні
- Метод вибору

- Загалом вищий рівень доказовості
- Результати послідовно позитивні

Клас ІІb

Прийнятні та корисні.

Підтримуються доказами недостатньої якості
- Безпечні, прийнятні
- Клінічно корисні
- Необов'язкове або
альтернативне втручання

- Загалом нижчий або
посередній рівень доказовості
- Результати загалом позитивні

Клас ІІІ

Неприйнятні, неефективні, можуть бути шкідливими

- Неприйнятні
- Клінічна користь відсутня
- Можуть бути шкідливими

- Відсутні позитивні дані високого рівня
- Є результати досліджень, які
указують на можливість або
доводять шкідливий вплив
Невизначені

- Вивчення ефективності й безпеки триває
- Відсутні рекомендації до
проведення майбутніх
досліджень

- Наявні мінімальні докази ефективності
- Дослідження високого рівня
тривають
- Результати непостійні й
суперечливі
 
Схеми проведення рандомізованих контрольованих клінічних досліджень, проспективних і ретроспективних досліджень, а також дослідження для оцінки методу діагностики наведено на рис. 3, 4, 5 відповідно. Необхідно сказати, що, навіть, РКД мають методологічні проблеми: відкриті дослідження, суб'єктивні кінцеві результати лікування, незначний відсоток спостереження за пацієнтами в динаміці.







Будь-яка настанова, з позицій клінічної медицини, у практичному сенсі для нас характеризує чотири основні проблеми: діагноз, ефект лікування, прогноз, етіологія. Важливо знати, що не всі дослідження однаковою мірою можуть бути цінними для того, щоб вирішити ці конкретні запитання. Якщо мова йде про діагноз, то нам потрібно шукати, на сам перед, поперечні дослідження, у яких використовувався «золотий стандарт», який на сьогоднішній час уважається еталоном діагнозу тієї чи іншої проблеми. Адже лише в порівнянні із цим еталоном можна говорити про додатковий метод діагностики як такий, що вартий на увагу й впровадження, чи - ні. Для прогнозу потрібно розглядати когортне дослідження, тобто потрібно провести групу пацієнтів від початкової точки до настання події яка нас цікавить. Для вивчення етіології потрібне когортне дослідження або випадок-контроль. Що стосується ефекту лікування, то для того, щоб рекомендувати якийсь метод лікування, його ефективність має бути доведена в РКД. Якщо таких досліджень не проводилось, то тоді можуть братися до уваги когортне дослідження, або випадок-контроль.

Рекомендується використовувати швидкі критерії оцінки якості під час пошуку інформації. Якщо цікавить питання лікування, то перше запитання, яке потрібно задати, читаючи статтю, повинно бути - чи дослідження є рандомізованим, або систематичним оглядом кількох РКД? Якщо це дослідження не є рандомізованим, статтю можна відкласти й пошукати іншу інформацію. Ще одне, з найбільш важливих питань - чи було повним спостереження за пацієнтами в динаміці? Якщо нас цікавить проблема діагнозу, то перш за все, необхідно звернути увагу - чи дослідження представляє незалежне порівняння з «золотим стандартом»? Також важливим є питання репрезентативності вибірки пацієнтів щодо захворювання. Якщо цікавить прогноз, то необхідно звернути увагу на те, чи дослідження є когортним зі значним відсотком катамнестичних спостережень. Якщо нас цікавить можлива шкода, яка може бути заподіяна новим методом лікування, то звертаємо увагу - чи правильно була сформована група порівняння хворих, і, чи були враховані всі можливі ускладнення. І, нарешті, якщо нас цікавить якість систематичного огляду, ми повинні задатися питанням - чи був проведений повний, повноцінний і всебічний пошук доказів? Адже автор систематичного огляду претендує на те, що він оглянув усе можливе по зазначеній темі, усіма мовами й усі джерела.

Під час оцінки якості дослідження, яка є надзвичайно важливою, то потрібно звертати увагу на такі аспекти:
- яке клінічне запитання ставилося в дослідженні (дизайн дослідження повинен відповідати цьому запитанню)
- які пацієнти, показники й результати досліджувались (ці категорії визначають зовнішню валідність результатів)
- наскільки ймовірна наявність систематичної похибки (відмінності між групами порівняння за характеристиками пацієнтів, втручаннями, чинниками ризику, за результатами, методами вимірювань тощо)

Дані, які демонструють ефективність лікування, наведено в табл. 4. 

Таблиця 4. Дані, які демонструють ефективність лікування
 
Результат - захворювання
Вплив
Є
Немає
     Лікування
а
b
     Контроль
с
d
Показники ефективності
Відносний ризик (RR)
a/(a+b) : c/(c+d)
Зменшення RR (RRR)
1-RR
Співвідношення шансів (OR)
ad/bc
Відмінність ризиків (RD)
a/(a+b) - c/(c+d)
Кількість пацієнтів, яку потрібно лікувати (NNT)
1/RD

 
Корисно знати, як оцінити якість уже існуючих настанов, тому що вони бувають різної якості. Це стосується не тільки Українських, а й міжнародних настанов. Отже, при оцінці вже існуючих настанов, необхідно:
- звернути увагу на критерії, на підставі яких обґрунтовуються рекомендації
- чи вони чітко викладені?
- чи не застаріли посилання й дані?
- чи ці дані публікувались у відомих журналах, які рецензуються?
- клінічні рекомендації мають супроводжуватись характеристикою якості існуючих доказів
- звернути увагу на авторів рекомендацій (чи вони, справді, є експертами із проблеми, якій присвячена настанова, чи вони мають відповідний досвід роботи в цій галузі, чи є персональна (фахова) зацікавленість авторів у виконанні рекомендацій, що пропонуються?)
- чи представлені результати впровадження рекомендацій?
- чи настанова не містить суперечливих рекомендацій?
- чи відповідають рекомендації настанови існуючим можливостям?
- чи лікувальні рекомендації охоплюють усі групи пацієнтів, усі можливі втручання й результати лікування?
- чи проведено систематичний огляд доказів, що зв'язують втручання й наслідки для кожного із клінічних питань?
- чи розраховувались показники ймовірностей певних результатів (наслідків) лікування?
- чи автори зазначають «силу» лікувальних рекомендацій?   

Важливим аспектом постановки клінічної проблеми й підготовки систематичного огляду, який претендує на аналіз і висновки всієї існуючої інформації з якоїсь конкретної проблеми, є  клінічне запитання. Воно складається із трьох або чотирьох частин і позначається абревіатурою РІСО:
- Patient population (група пацієнтів)
- Intervention (or exposure) (Втручання або вплив)
- Comparison (Порівняння)
- Outcomes (Клінічні результати)

Правильна структура клінічного запитання має наступний вигляд: Чи даний метод лікування, діагностики («тип втручання [впливу]») зменшує захворюваність, смертність («результат лікування») у певної категорії пацієнтів («характеристика пацієнтів») порівняно з контрольним втручанням («вид контролю»)? Неправильна структура клінічного питання: Чи даний метод лікування, діагностики («тип втручання [впливу]») Є КОРИСНИМ у певної категорії пацієнтів («характеристика пацієнтів»)?

У залежності від мети пошуку, клінічні запитання мають наступні типи:
- Лікування: визначення ефекту різних методів лікування щодо поліпшення показників здоров'я або уникнення шкідливих наслідків
- Шкода: доведення шкідливого ефекту потенційно небезпечних агентів (включаючи нові методи лікування - перше запитання) на функціональний стан, захворюваність і смертність
- Діагноз: встановлення діагностичної цінності тесту для диференціації наявності або відсутності проблеми
- Прогноз: встановлення особливостей подальшого перебігу захворювання й стану здоров'я пацієнтів

Щодо пошуку наукової інформації, то, на жаль, у даний час потрібно констатувати, що порівняно з паперовими носіями, електронні ресурси мають пріоритет. Електронні ресурси можна поділити на дві групи: ті, які представляють інформацію очима експертів, і друга група ресурсів, де ми самі працюємо з першоджерелами. Рекомендовані в наш час електронні ресурси наведено в табл. 5. Але, нажаль, третя колонка таблиці дещо лімітує наші можливості, так як усі ці ресурси платні. На щастя, є безкоштовні ресурси, наведені в табл. 6, але для того, щоб скористатися ними, потрібно знати англійську мову.  

Таблиця 5. Пошук наукових доказів
Назва джерела
Інтернет адреса
Приблизна вартість
ACP Journal Club
http://www.acpjc.org/
$65
Evidence-Based Medicine (EBM)
http://ebm.bmjjournals.com/

$85 (CD)

UpToDate
http://www.uptodate.com/
$495 (CD)
Clinical Evidence
http://www.clinicalevidence.com/
$115 (CD)
Cochrane Library
http://www.updatesoftware.com/cochrane/
$225 (CD)
Scientific American Medicine
http://www.samed.com

$160

MD Consult
http://www.mdconsult.com
$220
 
Таблиця 6. Пошук наукових доказів
  Назва джерела
  Інтернет адреса
MEDLINE
http://ncbi.nlm.nih.gov
HINARY
http://www.healthinternetwork.com
Reproductive Health Library
http://www.who.int/reproductivehealth/rhl/index.html

Enkin on line
http://www.maternitywise.org/guide
Netting the Evidence
http://www.sheffield.ac.uk/~scharr/ir/netting

Medscape
http://www.medscape.com
Emedicine
http://www.emedicine.com
Medical Matrix
http://www.medmatrix.org
Medical World Search http://www.mwsearch.com

 
Система MedLine - бібліографічна база даних резюме наукових статей, яка обслуговується американською національною медичною бібліотекою (US National Library of Medicine [NLМ]). На кінець минулого року база містила понад 12 мільйонів резюме з 5000 біомедичних журналів, що видаються в 70 країнах світу (1/3 світової медичної літератури). У роботі зі статтями співробітники використовують словник, що містить понад 22500 спеціальних термінів (Medical Subject Headings або MeSH). MedLine доступна безкоштовно для всіх бажаючих через NLМ's PubMed website (http://ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/) і за оплату від "Ovid Technologies, Inc." або "Dialog".

На завершення, хочу ще раз підкреслити, що пошук, критичний аналіз і синтез наукової інформації є однією з найвагоміших складових процесу підготовки клінічних настанов. Перетворення клінічної проблеми в ретельно структуроване запитання дозволяє вирішити, де шукати, які типи досліджень будуть найбільш адекватними, і які терміни використати для пошуку. До початку пошуку важливо вирішити, що потрібно, - повноцінний тривалий пошук чи «швидка й проста» відповідь. Достатньо велика кількість "short-cut" джерел для отримання наукових доказів уже існує, однак доступ до них - платний. Розробка національних клінічних настанов є надзвичайно складним, тривалим і вартісним процесом, що потребує участі кваліфікованої команди експертів і державної підтримки. Оптимальною для України стратегією можна вважати адаптацію настанов, розроблених у розвинутих країнах із використанням значних коштів і ресурсів.